Biomarker-Studie „Lung Health Check“.

1. Hintergrund 1.1 Lungenkrebs- und CT-Screening Jedes Jahr werden im Vereinigten Königreich über 46.000 Fälle von Lungenkrebs diagnostiziert, was ihn zur dritthäufigsten Krebsart macht. Lungenkrebs ist die häufigste Ursache für Krebssterblichkeit im Vereinigten Königreich und weltweit, da er in den meisten Fällen spät vorkommt. Die Ein-Jahres-Überlebensrate bei Lungenkrebs reicht von 83 % im Stadium I bis 17 % im Stadium IV der Erkrankung (CRUK-Daten).

   Eine verringerte Lungenkrebsmortalität (20–26 %) kann durch Lungengesundheitschecks erreicht werden, bei denen „Low Dose“-CT (LDCT)-Scans von Hochrisikopopulationen (z. starke Raucher), indem der Anteil der Fälle erhöht wird, die in einem früheren Stadium diagnostiziert werden, wenn die Behandlungsmöglichkeiten besser sind (National Lung Cancer Screening Trial und NELSON-Studien). Eine Reihe von Pilotversuchen in Großbritannien hat zu einer Zusage von NHS England geführt, ein nationales Pilotprojekt im Wert von 70 Millionen Pfund einzuführen. RM Partners begann 2018 mit der Rekrutierung für eines der früheren Pilotprojekte in zwei Clinical Commissioning Groups (CCGs) in West-London und lud etwa 1000 Patienten zu einem LDCT-Scan an einem festen und mobilen Scanner (auf einem Supermarktparkplatz) ein. Dieses Pilotprojekt wird 2019–2020 um weitere 1000–2000 Patienten erweitert – dies umfasst sowohl neue Patienten als auch andere, die einen 24-monatigen „Incident Scan“ durchlaufen, um nach einem zuvor normalen Ausgangsscan erneut auf jeden neuen Krebs untersucht zu werden) . Diese Studie wird die Aufnahme und Durchführbarkeit von Biomarker-Tests und potenzielle wissenschaftliche Möglichkeiten anhand der erhaltenen Proben testen.

   1.2 Gegenwärtige Einschränkungen von Lungengesundheitschecks A) Patientenauswahl: Zwei Lungenkrebs-Risikorechner, das modifizierte Liverpool Lung Project (LLPv2) und der Prostata-, Lungen-, Darm- und Eierstockkrebs-Screening-Trial (PLCO), sind beides multivariate Risikovorhersagemodelle verwendet, um Patienten für das Screening auszuwählen. Beide Modelle wurden verwendet, um die Identifizierung von Personen mit hohem Risiko während des Lung Health Check-Pilotprojekts zu unterstützen, um das Lungenkrebsrisiko zu bestimmen und für LDCT-Screenings zu stratifizieren. Eine verbesserte Patientenauswahl wurde als Priorität identifiziert, um die Sensitivität und Spezifität von Lungengesundheitsuntersuchungen zu verbessern.

   B) Unbestimmte Befunde: Zusätzlich erfordert die Behandlung von unbestimmten „Knötchen“, die entweder kleine, möglicherweise frühe Krebsarten oder gutartige Narbenbildung sein können, eine verzögerte, z. 3- oder 12-monatige Überwachungsscans zur Stratifizierung invasiverer Verfahren wie Lungenbiopsie zur Bestätigung der Diagnose. Blut-Biomarker, die in der Lage sind, Patienten mit einem erhöhten Risiko, Lungenkrebs zu entwickeln oder zu beherbergen, zu identifizieren, wären wertvolle Ergänzungen zu Protokollen für die Überwachung und invasive Überwachung. Knötchen werden in etwa 10 % der Scans gesehen.

   Vorhandene klinische Scores (z. Brock-Score) verbessert werden könnte (siehe Richtlinien der British Thoracic Society) und es bleibt eine erhebliche klinische Unsicherheit über die beste Behandlung bei Patienten mit unbestimmten Knötchen.

   1.3 Zirkulierende und Sputum-Biomarker in der Lungenkrebsfrüherkennung Die Identifizierung blutbasierter Biomarker ist eine wichtige Priorität der Lungengesundheitscheck-Forschung. Die Integration von Biomarkerdaten zusammen mit Knötchengröße und/oder -volumen mit anderen radiologischen Indizes kann eine verbesserte Risikostratifizierung der Überwachung ermöglichen, indem diejenigen mit hohem Lungenkrebsrisiko identifiziert werden, die häufigere Nachsorge erfordern, im Vergleich zu solchen mit geringem Risiko, die weniger Nachsorge erfordern.

   Die aktuelle Technologie erkennt das Potenzial zum Nachweis von tumorspezifischen Proteinen, Metaboliten oder zellfreier DNA sind Beispiele für biologisches Material im zirkulierenden Blut von Patienten mit Lungenkrebs. Bestehende Ansätze, die untersucht werden, umfassen Genomik, Epigenomik, Mikrobiomik, Genmethylierung und Metabolomik. Einige Gruppen haben auch zirkulierende Tumorzellen und Immunantworten untersucht, um Patienten mit einem höheren Krebsrisiko zu identifizieren. Es besteht auch ein wachsendes Interesse daran, andere Körperflüssigkeiten, wie z. B. Sputum, für diesen Zweck zu verwenden. Diese haben bisher noch keine klinische Studienreife erreicht, aber bei anderen Tumorarten, etwa bei Darmkrebs, verbessern äquivalente Tests wie der staatlich beauftragte Stuhlbiomarker („FIT-Test“) die diagnostische Ausbeute der Darmkrebsvorsorge, um Ressourcen kostengünstiger zu stratifizieren.

   Bestehende Ansätze in der Lungenkrebs-Früherkennungsforschung deuten darauf hin, dass weitere Arbeiten erforderlich sind, um zirkulierende DNA aus den kleinsten Läsionen zu identifizieren, bei denen die Empfindlichkeit zwischen den Studien stark variiert (10-100 %), abhängig von der gewählten Technik und dem Krankheitsstadium. Es besteht weiterhin Bedarf, die Rolle dieser Ansätze in Populationen zur Früherkennung von Lungenkrebs zu untersuchen, was wahrscheinlich einen multimodalen Ansatz mit mehreren Technologien erfordern wird, beispielsweise die Kombination von bildgebenden Genomik-Biomarkern mit Radiomics. Die Empfindlichkeit des Sputums hat sich bereits in einer Reihe von Situationen als über 50 % erwiesen

2. Begründung Das CT-Screening von Lungenkrebs bietet die Möglichkeit, Lungenkrebs im Frühstadium zu diagnostizieren, was mit einer besseren Prognose verbunden ist – unbestimmte Ergebnisse verzögern die Diagnose, während auf eine Intervall-Bildgebung gewartet wird, um das Krebsrisiko zu beurteilen. Diese Studie wird es den Forschern ermöglichen, das Potenzial blutbasierter Biomarker zur Erweiterung des CT-Screenings auf Lungenkrebs zu untersuchen.

Eine schlechte Patientenaufnahme und logistische Probleme werden als zentrale Herausforderungen für das CT-Screening angesehen, die den klinischen Nutzen eines Blut-/Sputum-Biomarkers ausschließen können. Anschließend könnte untersucht werden, ob solche Biomarker zur klinischen Entscheidungsfindung beitragen können.

Technologien zur Auswahl von Labor-Biomarkern für die Risikostratifizierung entwickeln sich schnell weiter. Derzeit besteht Interesse an Genomik und zirkulierenden Tumorzellen, aber da sich das Potenzial für Epigenomik, Metabolomik, Proteomik und Exosomenanalyse entwickelt, hoffen die Forscher, eine geeignete Biobank vorbereitet zu haben, mit der die neuesten dieser Ansätze zum Ziel in Frage gestellt werden können der Schichtung. Dies kann von Keimbahn- oder Tumor-basierten Risikomarkern oder von der Interaktion zwischen Tumorzellen, Wirt und Immunantwort abgeleitet werden.

3. Hypothese

1. Blut- und Sputumproben können bei Patienten, die im Rahmen des Lung Health Check-Pilotprojekts in West-London an Lungengesundheitsuntersuchungen teilnehmen, an stationären und mobilen Scannern entnommen und sicher zur Verarbeitung und Lagerung in Vorbereitung auf die Entwicklung von Biomarkern transportiert werden.

2. Die Biomarker helfen, Kohorten von zu identifizieren

   1. Hochrisikopatienten, bei denen eine CT-Überwachung bereitwilliger/häufiger durchgeführt und diagnostische Verfahren früher durchgeführt werden sollten.
   2. Niedrigrisikopatienten, die möglicherweise eine reduzierte Überwachungsintensität benötigen.

7. Methodik Diese Studie ist darauf ausgelegt, Sputum- und Blutproben für die Laborentwicklung eines Biomarkers zu sammeln, der die Stratifizierung und Personalisierung des CT-Screening-Studienintervalls leiten wird. Die Forscher suchen Zugang zu grundlegenden, link-anonymisierten klinischen und bildgebenden Daten, die mit Daten integriert werden können, die von den Sputum-/Blut-Biomarkern erhalten werden – diese werden durch die Studien-ID-Nummer verknüpft.

Es ist nicht zu erwarten, dass diese Daten die klinische Entscheidungsfindung beeinflussen. Es gibt keine routinemäßigen klinischen Vorkehrungen zur Berücksichtigung von Forschungsergebnissen. Wenn ein besorgniserregendes Ergebnis festgestellt wird, das für die Versorgung des Patienten von Bedeutung sein könnte, wird der leitende Prüfarzt den Rat des klinischen Teams des Patienten einholen. Dies wird in der Patienteninformation und der Einwilligungserklärung besprochen.

Dies ist ein gemeinsames Forschungsprojekt von RM Partners, dem Royal Brompton & Harefield Hospitals NHS Foundation Trust, dem Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust und dem Imperial College London.