Neratinib 加卡培他滨在 HER2 阴性转移性乳腺癌伴脑转移和 HER2 信号异常活跃的受试者中的试验

纳入标准：

• 受试者必须满足以下所有条件才能注册：

  • 男/女
  • 至少 18 岁
  • 根据当前美国临床肿瘤学会和美国病理学家学会 HER2 检测指南，从最近的肿瘤样本（原发性或转移性）中确定的经组织学证实的 HER2 阴性乳腺癌。
  • 对于 ER 阳性乳腺癌患者：在转移环境中需要预先使用 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗。 如果患者在辅助设置中接受了 CDK4/6 抑制剂加内分泌治疗，并且在使用 CDK4/6 抑制剂期间或在 CDK4/6 抑制剂治疗结束后 12 个月内癌症复发，那么患者将符合资格而无需获得转移性环境中的 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗。
  • 对于三阴性乳腺癌患者：不需要特定的既往抗癌治疗。
  • 有一处或多处脑转移的放射学证据。
  • 获得核磁共振成像的能力。
  • 有脑外可测量疾病（根据 RECIST 1.1）的放射学证据，可进行活检
  • 愿意接受肿瘤组织的研究核心活检
  • 被认为在医学上适合进行活组织检查
  • 研究者预期立即或将来成为全身治疗候选人的受试者。
  • 能够理解研究的研究性质并签署知情同意书

• 第一步注册的关键标准：

  • 通过对肿瘤组织的 CELsignia 测试确定异常活跃的 HER2 信号。
  • 新的或进行性脑转移定义为以下任何一项：
  • 已接受手术和/或立体定向放射外科 (SRS) 治疗一个或多个其他病灶的患者中未经治疗的可测量病灶。
  • 如果无症状，手术后残留或进行性病变。
  • 既往接受过全脑放疗 (WBRT) 和/或 SRS，然后根据 RANO-BM 标准病变进展或出现新病变的患者符合条件。 如果有明确的进展证据，用 SRS 治疗的病变可能符合条件。
  • 之前未接受过颅脑放疗（例如 WBRT 或 SRS）的患者符合条件，但此类患者必须无症状且神经功能稳定，不会发生中枢神经系统转移。
  • 可测量的脑转移，至少有一个病灶的最长直径 > 5 mm，并且是标准 B 定义的新病灶或进行性病灶。
  • 获得MRI的能力
  • 注册前10天内未进行过大手术。 在研究治疗期间注册后的任何时间都应避免手术，但允许进行被认为对维持或改善患者生活质量很重要的小手术，例如拔牙和手术。
  • 除了可选的步骤 1 前卡培他滨外，距离最后一次化疗至少 14 天。 如果在步骤 1 之前服用了可选的卡培他滨，则在注册之前需要从最后一剂卡培他滨起至少间隔 7 天。 对符合条件的先前化疗方案的数量没有限制。
  • 除氟维司群外，自最后一次接受任何激素治疗（对之前接受的激素治疗次数没有限制）后至少 7 天。 自注册前最后一剂氟维司群起至少 28 天。
  • 自最后一次靶向治疗（例如 CDK4/6 抑制剂、PI3 激酶抑制剂等）以来至少 21 天
  • 自最后一次颅外放疗后至少 7 天，并且已从放疗的任何急性毒性作用中恢复
  • 自任何研究性癌症治疗或任何免疫疗法的最后一剂给药后至少 30 天
  • ECOG 体能状态 0 -2
  • 基线时左心室射血分数≥ 50%
  • 先前治疗相关的主要器官毒性恢复至≤1级
  • 足够的骨髓、肝、肾和凝血功能
  • 绝经后、手术绝育或愿意在研究期间和停止任一研究治疗后的 180 天内使用可靠的避孕方法。 可以生育孩子的患者愿意在最后一剂任一研究治疗后至少 90 天内使用高效避孕措施。
  • 能够理解研究的研究性质并签署知情同意书

排除标准：

• 受试者不得满足以下任何条件才能注册：

  • 已接受卡培他滨治疗转移性乳腺癌的患者
  • 仅在原发性早期乳腺癌围手术期接受卡培他滨治疗且乳腺癌在服用卡培他滨期间或在最后一次卡培他滨治疗后 180 天内复发的患者。
  • 除以下以外的其他恶性肿瘤的病史： 1. 充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌， 2. 根治性治疗的原位宫颈癌 3. 其他实体瘤已经过根治性治疗并且在过去 2 年内没有复发的证据.
  • 胃肠道疾病导致无法吸收口服药物
  • 已知对研究药物或其成分过敏
  • 怀孕或哺乳
  • 已知或疑似软脑膜疾病
  • 已知的出血或凝血问题、受试者服用抗凝剂或具有可能显着增加活检期间出血风险的出血素质。 如果受试者正在接受抗凝治疗，则应按照机构惯例进行围手术期抗凝治疗管理。
  • 长期并同时使用强效或中效 CYP3A4 抑制剂和强效或中效 CYP3A4 诱导剂。 这些药物应在登记到第 0 步之前至少 14 天停用。
  • 当前不受控制的医疗状况可能会限制受试者进行研究治疗的能力
  • 以腹泻为主要成分的炎症性肠病
• 第 1 步的关键标准：

受试者不得满足以下任何条件才能注册：

• 通过对肿瘤组织的 CELsignia 测试确定的正常活跃的 HER2 信号
• 通过 CELsignia 测试对肿瘤组织进行不确定的 HER2 信号测试
• 前三个月进行过全脑放疗
• 静息血压高于 160 和/或舒张压 110 mmHg 或高血压控制不佳、不稳定高血压病史或抗高血压药物依从性差
• 严重的心脏疾病或病症，包括但不限于具有临床意义的充血性心力衰竭、高风险的不受控制的心律失常、需要药物治疗的不稳定型心绞痛或具有临床意义的瓣膜性心脏病
• 过去三个月内诊断出肺栓塞或深静脉血栓病史
• 当前不受控制的医疗状况可能会限制受试者进行研究治疗的能力
• 已知或疑似软脑膜疾病
• 以腹泻为主要成分的炎症性肠病
• 长期并同时使用强效或中效 CYP3A4 抑制剂和强效或中效 CYP3A4 诱导剂。 这些药物应在注册到第 1 步前至少 14 天停用。