Essai du nératinib plus capécitabine chez des sujets atteints d'un cancer du sein métastatique HER2 négatif avec métastases cérébrales et signalisation HER2 anormalement active

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent répondre à tous les critères suivants pour être inscrits:

  • Homme Femme
  • Au moins 18 ans
  • Cancer du sein HER2 négatif confirmé histologiquement, déterminé à partir de l'échantillon de tumeur le plus récent (primaire ou métastatique), conformément aux directives de test HER2 actuelles de l'American Society of Clinical Oncology et du College of American Pathologists.
  • Pour les patientes atteintes d'un cancer du sein ER positif : un traitement préalable avec un inhibiteur de CDK4/6 et une hormonothérapie sont nécessaires dans les contextes métastatiques. Si un patient a reçu un inhibiteur de CDK4/6 plus une hormonothérapie dans le cadre d'un traitement adjuvant et que le cancer a récidivé alors qu'il était sous inhibiteur de CDK4/6 ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement par inhibiteur de CDK4/6, alors le patient sera éligible sans recevoir de Inhibiteur de CDK4/6 et thérapie endocrinienne dans le cadre métastatique.
  • Pour les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif : aucun traitement anticancéreux préalable spécifique n'est requis.
  • Avoir des preuves radiologiques d'une ou plusieurs métastases cérébrales.
  • Possibilité d'obtenir une IRM.
  • A une preuve radiologique d'une maladie mesurable (selon RECIST 1.1) en dehors du cerveau qui est accessible à une biopsie
  • Disposé à subir une biopsie au trocart de recherche du tissu tumoral
  • Considéré comme étant médicalement apte à subir une biopsie
  • - Sujets prévus par l'investigateur comme candidats à un traitement systémique immédiatement ou à l'avenir.
  • Capacité à comprendre la nature expérimentale de l'étude et à signer le consentement éclairé

• Critères clés pour l'inscription à l'étape 1 :

  • Signalisation HER2 anormalement active telle que déterminée par le test CELsignia sur le tissu tumoral.
  • Métastases cérébrales nouvelles ou progressives définies comme l'un des éléments suivants :
  • Lésions mesurables non traitées chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale et/ou une radiochirurgie stéréotaxique (SRS) pour une ou plusieurs autres lésions.
  • Lésions résiduelles ou évolutives après chirurgie si asymptomatiques.
  • Les patients qui ont déjà eu une radiothérapie du cerveau entier (WBRT) et/ou SRS et dont les lésions ont progressé selon les critères RANO-BM ou il y a de nouvelles lésions sont éligibles. Les lésions traitées par SRS peuvent être éligibles s'il existe des preuves sans équivoque de progression.
  • Les patients qui n'ont pas été traités auparavant par radiothérapie crânienne (par exemple, WBRT ou SRS) sont éligibles, mais ces patients doivent être asymptomatiques et neurologiquement stables à partir de leurs métastases du SNC.
  • Métastases cérébrales mesurables avec au moins une lésion > 5 mm de diamètre le plus long ET est/sont une/des lésion(s) nouvelle(s) ou progressive(s) telle(s) que définie(s) par le critère B.
  • Possibilité d'obtenir une IRM
  • Aucune intervention chirurgicale majeure dans les 10 jours précédant l'inscription. Les chirurgies doivent être évitées à tout moment après l'inscription pendant le traitement de l'étude, mais les procédures mineures telles que les extractions dentaires et les chirurgies jugées importantes pour maintenir ou améliorer la qualité de vie des patients sont autorisées.
  • Un minimum de 14 jours depuis la dernière dose de chimiothérapie, sauf pour la capécitabine facultative pré-étape 1. Si la capécitabine facultative de pré-étape 1 a été administrée, un minimum de 7 jours à compter de la dernière dose de capécitabine est requis avant l'enregistrement. Il n'y a pas de limite au nombre de schémas de chimiothérapie antérieurs pour l'éligibilité.
  • Un minimum de 7 jours depuis la dernière dose de toute thérapie hormonale (aucune limite sur le nombre de régimes hormonaux précédents pour l'éligibilité) sauf le fulvestrant. Un minimum de 28 jours depuis la dernière dose de fulvestrant avant l'enregistrement.
  • Un minimum de 21 jours depuis la dernière dose de thérapie ciblée (par exemple, un inhibiteur de CDK4/6, des inhibiteurs de PI3kinase, etc.)
  • Un minimum de 7 jours depuis la dernière fraction de rayonnement extracrânien et s'est remis de tout effet toxique aigu de la radiothérapie
  • Un minimum de 30 jours depuis la dernière dose de tout traitement anticancéreux expérimental ou de toute immunothérapie
  • Statut de performance ECOG de 0 à 2
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % au départ
  • Les toxicités d'organes majeurs liées au traitement antérieur ont récupéré à ≤grade 1
  • Fonction adéquate de la moelle osseuse, hépatique, rénale et de la coagulation
  • Post-ménopause, chirurgicalement stérile ou désireuse d'utiliser une forme fiable de contraception pendant l'étude et pendant 180 jours après l'arrêt de l'un ou l'autre des traitements de l'étude. Les patients qui peuvent engendrer des enfants sont disposés à utiliser une contraception hautement efficace pendant au moins 90 jours après la dernière dose de l'un ou l'autre des traitements à l'étude.
  • Capacité à comprendre la nature expérimentale de l'étude et à signer le consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Les sujets ne doivent PAS répondre à l'un des critères suivants pour être inscrits :

  • Patientes ayant reçu de la capécitabine pour le traitement du cancer du sein actuel en situation métastatique
  • Patientes ayant reçu de la capécitabine uniquement dans le cadre périopératoire pour le cancer du sein primaire à un stade précoce ET le cancer du sein a récidivé pendant la prise de capécitabine ou dans les 180 jours suivant la dernière dose de traitement par la capécitabine.
  • Antécédents d'autres tumeurs malignes autres que les suivantes : 1. cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, 2. cancer in situ du col de l'utérus traité curativement 3. autres tumeurs solides qui ont été traitées curativement ET aucun signe de récidive au cours des 2 dernières années .
  • Maladie du tractus gastro-intestinal entraînant une incapacité à absorber les médicaments oraux
  • Hypersensibilité connue aux médicaments à l'étude ou à leurs composants
  • Enceinte ou allaitante
  • Maladie leptoméningée connue ou suspectée
  • Problèmes connus de saignement ou de coagulation, sujet prenant des anticoagulants ou ayant une diathèse hémorragique pouvant augmenter considérablement le risque de saignement lors de la biopsie. Si le sujet est sous anticoagulation, la gestion périopératoire de l'anticoagulation doit être effectuée conformément à la pratique institutionnelle.
  • Utilisation chronique et concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 et d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4. Ces médicaments doivent être arrêtés au moins 14 jours avant l'inscription à l'étape 0.
  • Conditions médicales non contrôlées actuelles qui pourraient limiter la capacité d'un sujet à entreprendre une thérapie à l'étude
  • Maladie intestinale inflammatoire avec diarrhée comme composante majeure
• Critères clés pour l'étape 1 :

Les sujets ne doivent PAS répondre à l'un des critères suivants pour être inscrits :

• Signalisation HER2 normalement active telle que déterminée par le test CELsignia sur le tissu tumoral
• Test de signalisation HER2 non concluant par le test CELsignia sur le tissu tumoral
• Radiothérapie du cerveau entier au cours des trois mois précédents
• Tension artérielle au repos supérieure à la systolique de 160 et/ou la diastolique de 110 mmHg ou hypertension mal contrôlée, antécédents d'hypertension labile ou mauvaise observance des médicaments antihypertenseurs
• Maladie ou affection cardiaque grave, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive cliniquement significative, des arythmies non contrôlées à haut risque, une angine de poitrine instable nécessitant des médicaments ou une cardiopathie valvulaire cliniquement significative
• Antécédents d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde diagnostiquée au cours des trois mois précédents
• Conditions médicales non contrôlées actuelles qui pourraient limiter la capacité d'un sujet à entreprendre une thérapie à l'étude
• Maladie leptoméningée connue ou suspectée
• Maladie intestinale inflammatoire avec diarrhée comme composante majeure
• Utilisation chronique et concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 et d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4. Ces médicaments doivent être arrêtés au moins 14 jours avant l'inscription à l'étape 1.