Studie mit Neratinib plus Capecitabin bei Patientinnen mit HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs mit Hirnmetastasen und ungewöhnlich aktiver HER2-Signalübertragung

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um eingeschrieben zu werden:

  • Männlich weiblich
  • Mindestens 18 Jahre alt
  • Histologisch bestätigter HER2-negativer Brustkrebs, bestimmt anhand der aktuellsten Tumorprobe (primär oder metastasierend), gemäß den aktuellen HER2-Testrichtlinien der American Society of Clinical Oncology und des College of American Pathologists.
  • Für ER-positive Brustkrebspatientinnen: Bei metastasierten Erkrankungen ist eine vorherige Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor und eine endokrine Therapie erforderlich. Wenn ein Patient einen CDK4/6-Inhibitor plus endokrine Therapie im adjuvanten Setting erhalten hat und der Krebs während der Behandlung mit dem CDK4/6-Inhibitor oder innerhalb von 12 Monaten nach Ende der Behandlung mit dem CDK4/6-Inhibitor erneut auftrat, ist der Patient berechtigt, ohne eine zu erhalten CDK4/6-Inhibitor und endokrine Therapie bei Metastasen.
  • Für dreifach negative Brustkrebspatientinnen: Es ist keine spezifische vorherige Krebsbehandlung erforderlich.
  • Sie haben radiologische Hinweise auf eine oder mehrere Hirnmetastasen.
  • Möglichkeit, ein MRT durchzuführen.
  • Hat einen radiologischen Nachweis einer messbaren Krankheit (gemäß RECIST 1.1) außerhalb des Gehirns, die einer Biopsie zugänglich ist
  • Bereit, sich einer Forschungskernbiopsie des Tumorgewebes zu unterziehen
  • Gilt als medizinisch geeignet für eine Biopsie
  • Probanden, von denen der Prüfer annimmt, dass sie sofort oder in Zukunft für eine systemische Therapie in Frage kommen.
  • Fähigkeit, den Untersuchungscharakter der Studie zu verstehen und die Einverständniserklärung zu unterzeichnen

• Schlüsselkriterien für die Registrierung in Schritt 1:

  • Abnormal aktive HER2-Signalübertragung, bestimmt durch den CELsignia-Test am Tumorgewebe.
  • Neue oder fortschreitende Hirnmetastasen, definiert als eines der folgenden:
  • Unbehandelte messbare Läsionen bei Patienten, die eine Operation und/oder stereotaktische Radiochirurgie (SRS) an einer oder mehreren anderen Läsionen erhalten haben.
  • Verbleibende oder fortschreitende Läsionen nach der Operation, wenn sie asymptomatisch sind.
  • Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die zuvor eine Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT) und/oder SRS erhalten haben und deren Läsionen dann gemäß RANO-BM-Kriterien fortgeschritten sind oder bei denen neue Läsionen vorliegen. Mit SRS behandelte Läsionen können geeignet sein, wenn eindeutige Anzeichen für eine Progression vorliegen.
  • Patienten, die zuvor nicht mit Schädelbestrahlung (z. B. WBRT oder SRS) behandelt wurden, kommen in Frage, diese Patienten müssen jedoch asymptomatisch und aufgrund ihrer ZNS-Metastasen neurologisch stabil sein.
  • Messbare Hirnmetastasen mit mindestens einer Läsion > 5 mm im längsten Durchmesser UND neue oder fortschreitende Läsion(en) gemäß Kriterium B.
  • Möglichkeit zur Durchführung einer MRT
  • Keine größere Operation innerhalb von 10 Tagen vor der Registrierung. Operationen sollten zu jedem Zeitpunkt nach der Registrierung während der Studienbehandlung vermieden werden, kleinere Eingriffe wie Zahnextraktionen und Operationen, die als wichtig erachtet werden, um die Lebensqualität der Patienten zu erhalten oder zu verbessern, sind jedoch zulässig.
  • Mindestens 14 Tage seit der letzten Dosis der Chemotherapie, mit Ausnahme der optionalen Gabe von Capecitabin vor Schritt 1. Wenn vor Schritt 1 optionales Capecitabin verabreicht wurde, müssen vor der Registrierung mindestens 7 Tage nach der letzten Capecitabin-Dosis vergehen. Für die Teilnahmeberechtigung gibt es keine Begrenzung hinsichtlich der Anzahl früherer Chemotherapien.
  • Mindestens 7 Tage seit der letzten Dosis einer Hormontherapie (keine Begrenzung der Anzahl früherer Hormontherapien für die Zulassung), außer Fulvestrant. Mindestens 28 Tage seit der letzten Fulvestrant-Dosis vor der Registrierung.
  • Mindestens 21 Tage seit der letzten Dosis einer gezielten Therapie (z. B. ein CDK4/6-Inhibitor, PI3kinase-Inhibitoren usw.)
  • Mindestens 7 Tage seit der letzten extrakraniellen Bestrahlung vergangen sind und sich von allen akuten toxischen Wirkungen der Strahlentherapie erholt haben
  • Mindestens 30 Tage seit der letzten Dosis einer in der Prüfphase befindlichen Krebsbehandlung oder einer Immuntherapie
  • ECOG-Leistungsstatus von 0 -2
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 % zu Studienbeginn
  • Vorherige behandlungsbedingte schwere Organtoxizitäten erholten sich auf ≤ Grad 1
  • Ausreichende Knochenmarks-, Leber-, Nieren- und Gerinnungsfunktion
  • Postmenopausal, chirurgisch steril oder bereit, während der Studie und für 180 Tage nach Absetzen einer der Studienbehandlungen eine zuverlässige Form der Empfängnisverhütung anzuwenden. Die Patienten, die Kinder zeugen können, sind bereit, mindestens 90 Tage lang nach der letzten Dosis einer der beiden Studienbehandlungen eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
  • Fähigkeit, den Untersuchungscharakter der Studie zu verstehen und die Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Die Probanden dürfen KEINES der folgenden Kriterien erfüllen, um eingeschrieben zu werden:

  • Patienten, die Capecitabin zur Behandlung des aktuellen Brustkrebses im metastasierten Zustand erhalten haben
  • Patienten, die Capecitabin nur im perioperativen Rahmen für den primären Brustkrebs im Frühstadium erhalten haben UND der Brustkrebs während der Einnahme von Capecitabin oder innerhalb von 180 Tagen nach der letzten Dosis der Capecitabin-Therapie erneut aufgetreten ist.
  • Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als der folgenden: 1. adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, 2. kurativ behandelter in-situ-Krebs des Gebärmutterhalses 3. andere solide Tumoren, die kurativ behandelt wurden UND keine Anzeichen eines Wiederauftretens in den letzten 2 Jahren .
  • Eine Erkrankung des Magen-Darm-Trakts führt dazu, dass orale Medikamente nicht mehr aufgenommen werden können
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder deren Bestandteile
  • Schwanger oder stillend
  • Bekannte oder vermutete leptomeningeale Erkrankung
  • Bekannte Blutungs- oder Gerinnungsprobleme, Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen oder an einer Blutungsdiathese leiden, die das Blutungsrisiko während der Biopsie erheblich erhöhen können. Wenn der Proband eine Antikoagulation erhält, sollte die perioperative Behandlung der Antikoagulation gemäß der institutionellen Praxis erfolgen.
  • Chronische und gleichzeitige Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren und starken oder mäßigen CYP3A4-Induktoren. Diese Medikamente sollten mindestens 14 Tage vor der Registrierung für Schritt 0 abgesetzt werden.
  • Aktuelle unkontrollierte medizinische Zustände, die die Fähigkeit eines Probanden zur Durchführung einer Studientherapie einschränken könnten
  • Entzündliche Darmerkrankung mit Durchfall als Hauptbestandteil
• Schlüsselkriterien für Schritt 1:

Die Probanden dürfen KEINES der folgenden Kriterien erfüllen, um eingeschrieben zu werden:

• Normalerweise aktive HER2-Signalübertragung, bestimmt durch den CELsignia-Test am Tumorgewebe
• Unschlüssiger Test der HER2-Signalübertragung durch den CELsignia-Test am Tumorgewebe
• Ganzhirn-Strahlentherapie in den letzten drei Monaten
• Ruheblutdruck über dem systolischen Wert von 160 und/oder dem diastolischen Wert von 110 mmHg oder schlecht eingestellter Bluthochdruck, labiler Bluthochdruck in der Vorgeschichte oder schlechte Compliance mit blutdrucksenkenden Medikamenten
• Schwere Herzerkrankung oder -zustand, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, klinisch signifikante Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hochrisiko-Arrhythmien, instabile Angina pectoris, die Medikamente erfordert, oder klinisch signifikante Herzklappenerkrankung
• Vorgeschichte einer Lungenembolie oder einer tiefen Venenthrombose, die innerhalb der letzten drei Monate diagnostiziert wurde
• Aktuelle unkontrollierte medizinische Zustände, die die Fähigkeit eines Probanden zur Durchführung einer Studientherapie einschränken könnten
• Bekannte oder vermutete leptomeningeale Erkrankung
• Entzündliche Darmerkrankung mit Durchfall als Hauptbestandteil
• Chronische und gleichzeitige Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren und starken oder mäßigen CYP3A4-Induktoren. Diese Medikamente sollten mindestens 14 Tage vor der Registrierung für Schritt 1 abgesetzt werden.