Prova di Neratinib più capecitabina in soggetti con carcinoma mammario metastatico HER2-negativo con metastasi cerebrali e segnalazione HER2 anormalmente attiva

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere iscritti:

  • Maschio femmina
  • Almeno 18 anni di età
  • Carcinoma mammario HER2 negativo confermato istologicamente determinato dal campione tumorale più recente (primario o metastatico), secondo le attuali linee guida per i test HER2 dell'American Society of Clinical Oncology e del College of American Pathologists.
  • Per i pazienti con carcinoma mammario ER positivo: trattamento precedente con un inibitore CDK4/6 e terapia endocrina richiesta nelle impostazioni metastatiche. Se un paziente ha ricevuto un inibitore CDK4/6 più terapia endocrina nelle impostazioni adiuvanti e il cancro si è ripresentato durante l'inibitore CDK4/6 o entro 12 mesi dalla fine del trattamento con inibitore CDK4/6, allora il paziente sarà idoneo senza ottenere un Inibitore CDK4/6 e terapia endocrina nel setting metastatico.
  • Per i pazienti con carcinoma mammario triplo negativo: non è richiesto alcun precedente trattamento antitumorale specifico.
  • Avere evidenza radiologica di una o più metastasi cerebrali.
  • Possibilità di ottenere una risonanza magnetica.
  • Ha un'evidenza radiologica di una malattia misurabile (secondo RECIST 1.1) al di fuori del cervello che è accessibile a una biopsia
  • Disposto a sottoporsi a una biopsia del nucleo di ricerca del tessuto tumorale
  • Considerato idoneo dal punto di vista medico a sottoporsi a biopsia
  • Soggetti previsti dallo sperimentatore come candidati per la terapia sistemica immediatamente o in futuro.
  • Capacità di comprendere la natura sperimentale dello studio e firmare il consenso informato

• Criteri chiave per la registrazione al passaggio 1:

  • Segnalazione HER2 anormalmente attiva come determinato dal test CELsignia sul tessuto tumorale.
  • Metastasi cerebrali nuove o progressive definite come una delle seguenti:
  • Lesioni misurabili non trattate in pazienti sottoposti a intervento chirurgico e/o radiochirurgia stereotassica (SRS) su una o più altre lesioni.
  • Lesioni residue o progressive dopo intervento chirurgico se asintomatiche.
  • Sono ammissibili i pazienti che sono stati precedentemente sottoposti a radioterapia dell'intero cervello (WBRT) e/o SRS e successivamente le cui lesioni sono progredite secondo i criteri RANO-BM o sono presenti nuove lesioni. Le lesioni trattate con SRS possono essere ammissibili se vi è evidenza inequivocabile di progressione.
  • I pazienti che non sono stati precedentemente trattati con radiazioni craniche (ad esempio, WBRT o SRS) sono idonei, ma tali pazienti devono essere asintomatici e neurologicamente stabili dalle loro metastasi del SNC.
  • Metastasi cerebrali misurabili con almeno una lesione > 5 mm di diametro maggiore E è/sono lesione/i nuova/e progressiva/e come definito dal criterio B.
  • Possibilità di ottenere la risonanza magnetica
  • Nessun intervento chirurgico importante entro 10 giorni prima della registrazione. Gli interventi chirurgici dovrebbero essere evitati in qualsiasi momento dopo la registrazione durante il trattamento in studio, ma sono consentite procedure minori come estrazioni dentali e interventi chirurgici ritenuti importanti per mantenere o migliorare la qualità della vita dei pazienti.
  • Un minimo di 14 giorni dall'ultima dose di chemioterapia ad eccezione della capecitabina opzionale pre-Step 1. Se è stata somministrata capecitabina facoltativa prima della fase 1, prima della registrazione è richiesto un minimo di 7 giorni dall'ultima dose di capecitabina. Non vi è alcun limite al numero di precedenti regimi chemioterapici per l'ammissibilità.
  • Un minimo di 7 giorni dall'ultima dose di qualsiasi terapia ormonale (nessun limite al numero di precedenti regimi ormonali per l'idoneità) eccetto fulvestrant. Un minimo di 28 giorni dall'ultima dose di fulvestrant prima della registrazione.
  • Un minimo di 21 giorni dall'ultima dose della terapia mirata (ad esempio, un inibitore CDK4/6, inibitori della PI3chinasi, ecc.)
  • Almeno 7 giorni dall'ultima frazione di radiazioni extracraniche e si è ripreso da qualsiasi effetto tossico acuto della radioterapia
  • Almeno 30 giorni dall'ultima dose di qualsiasi trattamento antitumorale sperimentale o qualsiasi immunoterapia
  • Performance status ECOG di 0 -2
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% al basale
  • Tossicità per i principali organi correlate al trattamento precedente recuperate a ≤ grado 1
  • Adeguata funzionalità midollare, epatica, renale e della coagulazione
  • Pazienti in post-menopausa, sterili chirurgicamente o disposti a utilizzare una forma contraccettiva affidabile durante lo studio e per 180 giorni dopo l'interruzione di uno dei trattamenti in studio. I pazienti che possono generare figli sono disposti a utilizzare una contraccezione altamente efficace per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di entrambi i trattamenti in studio.
  • Capacità di comprendere la natura sperimentale dello studio e firmare il consenso informato

Criteri di esclusione:

• I soggetti NON devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri per essere iscritti:

  • Pazienti che hanno ricevuto capecitabina per il trattamento dell'attuale carcinoma mammario in ambito metastatico
  • Pazienti che hanno ricevuto capecitabina solo nel contesto perioperatorio per il carcinoma mammario primario in stadio iniziale E il carcinoma mammario si è ripresentato durante l'assunzione di capecitabina o entro 180 giorni dall'ultima dose di terapia con capecitabina.
  • Anamnesi di altri tumori maligni diversi dai seguenti: 1. cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, 2. cancro in situ della cervice trattato in modo curativo 3. altri tumori solidi che sono stati trattati in modo curativo E nessuna evidenza di recidiva negli ultimi 2 anni .
  • Malattia del tratto gastrointestinale con conseguente incapacità di assorbire farmaci per via orale
  • Ipersensibilità nota ai farmaci in studio o ai loro componenti
  • Incinta o allattamento
  • Malattia leptomeningea nota o sospetta
  • Problemi noti di sanguinamento o coagulazione, soggetto che assume anticoagulanti o che presenta diatesi emorragica che può aumentare significativamente il rischio di sanguinamento durante la biopsia. Se il soggetto è in terapia anticoagulante, la gestione perioperatoria dell'anticoagulazione dovrebbe essere eseguita secondo la pratica istituzionale.
  • Uso cronico e concomitante di inibitori forti o moderati del CYP3A4 e di induttori forti o moderati del CYP3A4. Questi farmaci devono essere interrotti almeno 14 giorni prima della registrazione alla Fase 0.
  • Attuali condizioni mediche incontrollate che potrebbero limitare la capacità di un soggetto di intraprendere la terapia in studio
  • Malattia infiammatoria intestinale con diarrea come componente principale
• Criteri chiave per il passaggio 1:

I soggetti NON devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri per essere iscritti:

• Segnalazione HER2 normalmente attiva come determinato dal test CELsignia sul tessuto tumorale
• Test di segnalazione HER2 inconcludente mediante il test CELsignia sul tessuto tumorale
• Radioterapia dell'intero cervello nei tre mesi precedenti
• Pressione arteriosa a riposo superiore a quella sistolica di 160 e/o diastolica di 110 mmHg o ipertensione scarsamente controllata, storia di ipertensione labile o scarsa compliance con farmaci antipertensivi
• Malattia o condizione cardiaca grave inclusa, ma non limitata a, insufficienza cardiaca congestizia clinicamente significativa, aritmie non controllate ad alto rischio, angina pectoris instabile che richiede farmaci o cardiopatia valvolare clinicamente significativa
• Storia di embolia polmonare o trombosi venosa profonda diagnosticata nei tre mesi precedenti
• Attuali condizioni mediche incontrollate che potrebbero limitare la capacità di un soggetto di intraprendere la terapia in studio
• Malattia leptomeningea nota o sospetta
• Malattia infiammatoria intestinale con diarrea come componente principale
• Uso cronico e concomitante di inibitori forti o moderati del CYP3A4 e di induttori forti o moderati del CYP3A4. Questi farmaci devono essere interrotti almeno 14 giorni prima della registrazione alla Fase 1.