孕妇膳食补充剂对左旋甲状腺素吸收的影响

甲状腺功能减退症是一种常见的疾病，可以通过左旋甲状腺素形式的甲状腺激素替代疗法成功治疗。 左甲状腺素是用于替代疗法的一线药物，因为它适当地模拟了甲状腺素 (T4) 的生理分泌及其向三碘甲腺原氨酸 (T3) 的外周转化。 然而，由于它的治疗指数窄，并且因为它以非常低的剂量（μg）给药，所以它对吸收相的相互作用特别敏感，这是由于它的治疗指数窄，主要具有临床意义。 在怀孕期间，目标之一是将促甲状腺激素 (TSH) 的值维持在参考区间的较低部分（低于 2.5 mIU/L），以便儿童正常发育。 此外，由于孕期营养需求增加，营养补充品通常由孕妇自行服用，也常由医护人员推荐。 回顾文献，我们没有找到高质量的证据来表明或反驳孕妇膳食补充剂与左旋甲状腺素吸收之间的相互作用。 本研究的目的是调查怀孕期间使用的膳食补充剂与左甲状腺素吸收之间的这种潜在相互作用，以测试在接受左甲状腺素替代疗法的孕妇中使用这些制剂的安全性。

主要目标是评估服用含左甲状腺素的孕妇食品补充剂是否会减少左甲状腺素的吸收，这是通过 TSH、FT4 和 FT3 的值来衡量的。

次要目标和其他目标是确定使用孕妇膳食补充剂是否会因其矿物质维生素成分而影响被诊断患有原发性甲状腺功能减退症的患者的体重、腰围和脂肪图值。

这是一项前瞻性随机双盲安慰剂对照临床试验。

该研究将包括 18 岁以上被诊断患有原发性甲状腺功能减退症并接受稳定 LT4 治疗至少 6 个月的受试者。 尽管该研究旨在检查孕妇的膳食补充剂，但出于安全原因，上述人群将被排除在研究之外。 鉴于绝大多数 LT4 相互作用的机制是基于左旋甲状腺素对干扰物质的吸附，我们认为孕妇和研究人群之间 LT4 吸收的潜在差异不应影响对本研究结果的临床解释.

此外，甲状腺癌患者以及高心血管风险患者将被排除在研究之外。 已证实患有乳糖不耐症的患者也不会参加本研究。 经证实患有乳糜泻和蓝氏贾第鞭毛虫感染的患者将被排除在研究之外。 此外，诊断患有萎缩性胃炎或幽门螺杆菌感染的患者将被排除在研究之外。 尽管减肥手术对 LT4 吸收的影响的证据尚不完全清楚，但由于所述手术对吸收的影响存在潜在危险，因此该组不会被纳入研究。

根据计算出的所需样本量，对于 90% 强度的研究，至少需要包括 37 名患者才能确定这些制剂对 LT4 吸收的临床显着干扰。 稍后显示所需样本量的分析。

进入研究后，患者将接受体检以检查令人满意的研究纳入和排除标准，TSH、FT3、FT4、总钙和离子钙、铁、UIBC、TIBC、铁蛋白、叶酸、维生素 B12、 KKS、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯，以及通过测量身高、体重和腰围等人体测量变量。 腰围将根据 WHO 的建议在位于最低可触及肋骨下边缘和外侧脊（髂嵴）之间的点处在正常呼气结束时使用不可伸展的卷尺在连续两次测量中测量。 纳入后，受试者将被告知该研究，包括 TSH、FT3 和 FT4 水平可能发生变化，如果他们遇到任何干扰，他们将向研究负责人报告。 如果 TSH 大于或等于 10mIU/L，该研究也将停止，受试者失明，并纠正治疗。

纳入后，患者将按 1:1 的比例随机分为两组——一组将服用选定的孕妇膳食补充剂，与 LT4 同时服用 8 周，这将根据摘要中推荐的方法服用产品特性-SmPC（早餐前半小时用一杯水），而第二片专为孕妇准备的制剂将在晚上服用 - 早上服药后 12 小时 (29)。 第二组受试者将服用安慰剂药片，其成分将基于淀粉。 为孕妇选择的膳食补充剂是来自Solgar的产前营养素。 该制剂是根据在我们地区及其他地区的孕妇中广泛使用而从其他几种制剂中选出的。

将在药剂师的监督下在药房进行随机化以及对所涉及的医生和患者进行盲法研究的程序。

需要强调的是，在进入研究时，患者将被告知某些食物（膳食纤维、大豆、咖啡、葡萄柚、维生素 C）对 LT4 吸收的影响 (28)。 因为可以通过将这些食物和 LT4 的摄入分开来避免这些相互作用，所以患者将在进入研究时被纳入研究的医生告知。 他们还将在研究进入期间以及后续检查期间完成问卷调查，以检查他们与可能影响 LT4 吸收的食物相关的饮食习惯。

8 周后，将进行对照检查，在此期间将采集血液样本以确定甲状腺激素和其他发现，以及当纳入研究时，将检查上述人体测量变量，医生将进行检查以评估患者安全。 随后，被随机分配到服用 LT4 和膳食补充剂组的患者将继续服用 LT4 和安慰剂，而服用 LT4 和安慰剂的患者将继续服用 LT4 和孕妇专用膳食补充剂。 在第二部分研究结束时，将再次采集血液样本，检查检查的人体测量变量，患者将离开研究并继续按照通常的服用方式服用LT4。

该研究对每个摄入方案使用了 8 周的时间段，因为该时间段已在多项研究中证明足以确定 LT4 吸收在 TSH 值下的变化 (10,11)。

由于文献数据表明生物素对脂质值具有有益作用，因此将测量脂质图值，并且在测试制剂中生物素的剂量高于推荐的每日剂量 (30, 31, 32, 33)。

进入研究后，患者将填写一份知情同意书，其中将向他们解释研究的目的、程序和持续时间。 在研究登记时和每个 8 周观察期结束时，患者将采集血样以检查所需参数。

FT4 和 fT3 浓度将通过放射免疫化学方法测量，TSH 值将通过免疫化学方法测量，而身高、体重和腰围的人体测量将使用经过校准的测量仪器进行测量。 确定所需实验室参数的值以及取样将根据杜布拉瓦临床医院实验室诊断临床研究所的标准方案进行。

将在 http://www.randomization.com 生成随机方案。 患者将随机接受专为孕妇准备的膳食补充剂或安慰剂，研究 8 周后将用安慰剂交叉替代活性制剂，反之亦然。

使用配对样本的 t 检验获得所需数量的 37 名受试者 (MedCalc ver. 18.11.6), 错误类型 1 为 0.05，错误类型 2 为 0.1（90% 强度），差异标准差为 1, 81 并且两组之间 TSH 的临床显着差异为 1.0 mIU / L (11,12)。 其他作者的早期研究也包括了类似数量的受试者，这些研究显示了饮食中某些物质对 LT4 吸收的影响 (13-16, 18)。

数值变量分布的正态性将通过 Shapiro-Wilk 检验进行检验。 正态分布的数值变量将表示为算术平均值±标准差，配对样本的 t 检验将用于比较活性制剂和安慰剂之间的变量。 非正态分布的数值变量将显示为中值和四分位数范围，并且将使用 Wilcoxon 成对检验来比较活性制剂和安慰剂之间的变量。 类别变量将以比率和百分比的形式呈现，并将通过 McNemar 检验在活性制剂和安慰剂之间进行比较。 数值变量的 t 检验或 Mann Whitney U 检验，取决于其分布的正态性，以及分类变量的 χ2 检验或 Fisher 检验将用于比较研究开始时的患者特征和个体感兴趣的参数研究期间的时间点。 P值<0.05将被认为具有统计学意义。 MedCalc 统计程序（MedCalc 统计软件版本 18.11.6 或更高版本；MedCalc Software bvba，比利时奥斯坦德）/授权给 Marko Lucijanić 将用于所有分析。