Wpływ suplementów diety dla kobiet w ciąży na wchłanianie lewotyroksyny

Niedoczynność tarczycy jest częstą chorobą, którą skutecznie leczy się zastępując hormony tarczycy w postaci lewotyroksyny. Lewotyroksyna jest lekiem stosowanym w pierwszej linii terapii substytucyjnej, ponieważ odpowiednio naśladuje fizjologiczne wydzielanie tyroksyny (T4) i jej obwodową konwersję do trójjodotyroniny (T3). Jednak ze względu na wąski indeks terapeutyczny i podawanie w bardzo małych dawkach (μg) jest szczególnie wrażliwy na interakcje fazy absorpcji, które wynikają z jego wąskiego indeksu terapeutycznego, głównie istotnego klinicznie. W ciąży jednym z celów jest utrzymanie wartości hormonu tyreotropowego (TSH) w dolnej części przedziału referencyjnego (poniżej 2,5 mIU/L) dla prawidłowego rozwoju dziecka. Również ze względu na zwiększone potrzeby żywieniowe w okresie ciąży, suplementy diety są powszechnie stosowane przez kobiety w ciąży z własnej inicjatywy, ale także często zalecane przez personel medyczny. Przeglądając literaturę, nie znaleźliśmy wysokiej jakości dowodów sugerujących istnienie lub odrzucających interakcję między suplementami diety dla kobiet w ciąży a wchłanianiem lewotyroksyny. Celem pracy jest zbadanie potencjalnej interakcji między suplementami diety stosowanymi w ciąży a wchłanianiem lewotyroksyny w celu zbadania bezpieczeństwa stosowania tych preparatów u kobiet w ciąży stosujących terapię zastępczą lewotyroksyną.

Podstawowym celem jest ocena, czy przyjmowanie suplementu diety dla kobiet w ciąży zawierającego lewotyroksynę zmniejsza wchłanianie lewotyroksyny, co jest mierzone wartościami TSH, FT4 i FT3.

Celem drugorzędnym i dodatkowym jest ustalenie, czy stosowanie suplementów diety przeznaczonych dla kobiet w ciąży, ze względu na swój skład mineralno-witaminowy, może wpływać na masę ciała, obwód talii i wartości lipogramu pacjentów z rozpoznaną pierwotną niedoczynnością tarczycy.

Jest to prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe badanie kliniczne kontrolowane placebo.

Badanie obejmowałoby osoby z rozpoznaną pierwotną niedoczynnością tarczycy w wieku powyżej 18 lat i na stabilnej terapii LT4 przez co najmniej 6 miesięcy. Chociaż badanie ma na celu zbadanie suplementów diety dla kobiet w ciąży, populacja ta zostanie wykluczona z badania ze względów bezpieczeństwa. Biorąc pod uwagę, że mechanizm zdecydowanej większości interakcji LT4 opiera się na adsorpcji lewotyroksyny na substancji zakłócającej, uważamy, że potencjalne różnice we wchłanianiu LT4 między kobietami w ciąży a badaną populacją nie powinny wpływać na kliniczną interpretację wyników tego badania .

Z badania wykluczeni będą również pacjenci z rakiem tarczycy oraz pacjenci z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Pacjenci z udowodnioną nietolerancją laktozy również nie będą uczestniczyć w tym badaniu. Pacjenci z potwierdzoną celiakią i zakażeniem Giardia Lamblia zostaną wykluczeni z badania. Z badania wykluczeni będą również pacjenci z rozpoznaniem zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka lub zakażenia H. pylori. Chociaż dowody na wpływ operacji bariatrycznej na wchłanianie LT4 nie są do końca jasne, grupa ta nie zostanie włączona do badania ze względu na potencjalne zagrożenie związane z wpływem tej operacji na wchłanianie.

Zgodnie z obliczoną wymaganą wielkością próby, dla 90% siły badania konieczne będzie włączenie co najmniej 37 pacjentów w celu określenia klinicznie istotnej interferencji tych preparatów z wchłanianiem LT4. Analiza wymaganej wielkości próby jest przedstawiona później.

Przystępując do badania pacjenci przechodziliby badanie lekarskie w celu sprawdzenia spełniających kryteria włączenia i wykluczenia do badania, pobranie krwi na TSH, FT3, FT4, wapń całkowity i zjonizowany, żelazo, UIBC, TIBC, ferrytynę, kwas foliowy, witaminę B12, KKS , cholesterol całkowity, HDL, LDL, trójglicerydy, a także poprzez pomiar zmiennych antropometrycznych, takich jak wzrost, masa ciała i obwód talii. Obwód talii mierzony będzie zgodnie z zaleceniami WHO w punkcie znajdującym się pomiędzy dolną krawędzią najniższego wyczuwalnego żebra a grzbietem bocznym (grzebień biodrowy) za pomocą miarki nierozciągliwej na końcu normalnego wydechu w dwóch kolejnych pomiarach. Po włączeniu osoby zostaną poinformowane o badaniu, w tym o możliwości wystąpienia zmian w poziomach TSH, FT3 i FT4 oraz o tym, że w przypadku wystąpienia jakichkolwiek zaburzeń zgłaszają się do kierownika badania. Badanie zostanie również przerwane, pacjent utraci ślepotę, a terapia zostanie skorygowana, jeśli TSH będzie większe lub równe 10 mIU / l.

Po włączeniu pacjentki zostaną losowo przydzielone do dwóch grup w stosunku 1:1 – jedna grupa będzie przyjmować wybrany suplement diety dla kobiet w ciąży przez 8 tygodni w tym samym czasie co LT4, który będzie przyjmowany zgodnie z metodą zalecaną w Podsumowaniu Charakterystyka Produktu - ChPL (pół godziny przed śniadaniem popijając szklanką wody), natomiast drugą tabletkę preparatu przeznaczonego dla kobiet w ciąży należy przyjąć wieczorem - 12 godzin po dawce porannej (29). Druga grupa badanych przyjmie tabletkę placebo, której skład będzie oparty na skrobi. Wybranym suplementem diety dla kobiet w ciąży są odżywki Prenatal firmy Solgar. Preparat został dobrany spośród kilku innych preparatów w oparciu o szerokie zastosowanie w populacji ciężarnych naszego regionu i nie tylko.

Randomizacja oraz procedura, w której badanie będzie zaślepione dla zaangażowanych lekarzy, ale także pacjentów, zostanie przeprowadzona w aptece pod nadzorem farmaceuty.

Należy podkreślić, że przystępując do badania pacjenci zostaną poinformowani o wpływie niektórych pokarmów (błonnik pokarmowy, soja, kawa, grejpfrut, witamina C) na wchłanianie LT4 (28). Ponieważ tych interakcji można uniknąć, oddzielając spożycie tych pokarmów od LT4, pacjenci zostaną poinformowani przez lekarza, który włączył ich do badania, po wejściu do badania. Wypełnią również kwestionariusz podczas rozpoczynania badania, a także podczas badań kontrolnych, aby sprawdzić swoje nawyki żywieniowe związane z pokarmami, które mogą mieć wpływ na wchłanianie LT4.

Po 8 tygodniach zostanie wykonane badanie kontrolne, podczas którego zostanie pobrana próbka krwi w celu oznaczenia hormonów tarczycy i innych ustaleń, a także w przypadku zakwalifikowania do badania zostaną sprawdzone w/w zmienne antropometryczne i lekarz przeprowadzi badania w celu ocenić bezpieczeństwo pacjenta. Następnie pacjenci, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej LT4 z suplementacją diety, będą nadal przyjmować LT4 wraz z placebo, natomiast pacjenci, którzy przyjmowali LT4 z placebo, będą nadal przyjmować LT4 wraz z suplementem diety przeznaczonym dla kobiet w ciąży. Pod koniec drugiej części badania zostanie ponownie pobrana próbka krwi, sprawdzone zostaną badane zmienne antropometryczne, a pacjent opuści badanie i będzie kontynuował przyjmowanie LT4 zgodnie ze zwykłym sposobem przyjmowania.

W badaniu wykorzystano okres 8 tygodni dla każdego schematu przyjmowania, ponieważ jest to okres, który został udowodniony w kilku badaniach jako wystarczający do określenia zmian wchłaniania LT4 przy wartościach TSH (10,11).

Wartości lipidogramu będą mierzone ze względu na dane literaturowe sugerujące korzystny wpływ biotyny na wartości lipidowe, aw preparacie testowym biotyna występuje w dawce wyższej niż zalecana dzienna porcja (30, 31, 32, 33).

Przystępując do badania, pacjenci wypełnią świadomą zgodę, w której wyjaśnią cel, procedury i czas trwania badania. W momencie włączania do badania i pod koniec każdego obserwowanego okresu 8 tygodni, od pacjentów pobierano próbkę krwi w celu zbadania wymaganych parametrów.

Stężenia FT4 i fT3 będą mierzone metodami radioimmunochemicznymi, wartości TSH metodami immunochemicznymi, natomiast pomiary antropometryczne wysokości i masy ciała oraz obwodu talii wykonywane będą za pomocą kalibrowanych przyrządów pomiarowych. Określenie wartości wymaganych parametrów laboratoryjnych oraz pobranie próbek zostanie przeprowadzone zgodnie ze standardowymi protokołami Instytutu Klinicznego Diagnostyki Laboratoryjnej Szpitala Klinicznego Dubrava.

Schemat randomizacji zostanie wygenerowany na stronie http://www.randomization.com. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy suplementu diety przeznaczonego dla kobiet w ciąży lub placebo, a po 8 tygodniach badania dokonają krzyżowej zamiany preparatu aktywnego na placebo i odwrotnie.

Wymaganą liczbę 37 osób uzyskano za pomocą testu t dla sparowanych próbek (MedCalc ver. 18.11.6), błąd typu 1 0,05, błąd typu 2 0,1 (90% siły), odchylenie standardowe różnic 1,81 i klinicznie istotna różnica w TSH między dwiema grupami 1,0 mIU/l (11,12). Podobną liczbę osób uwzględniono we wcześniejszych badaniach innych autorów, którzy wykazali wpływ niektórych substancji w diecie na wchłanianie LT4 (13-16, 18).

Normalność rozkładu zmiennych liczbowych zostanie zbadana za pomocą testu Shapiro-Wilka. Zmienne liczbowe o rozkładzie normalnym zostaną przedstawione jako średnia arytmetyczna ± odchylenie standardowe, a test t dla sparowanych próbek zostanie wykorzystany do porównania ich między aktywnym preparatem a placebo. Zmienne liczbowe o rozkładzie innym niż normalny zostaną przedstawione jako mediana i rozstęp międzykwartylowy, a do porównania między aktywnym preparatem a placebo zostanie zastosowany test parowania Wilcoxona. Zmienne kategorii zostaną przedstawione jako stosunek i procent i zostaną porównane między aktywnym preparatem a placebo za pomocą testu McNemara. Test t lub test U Manna Whitneya dla zmiennych numerycznych, w zależności od normalności ich rozkładu, oraz test χ2 lub test Fishera dla zmiennych kategorycznych zostaną wykorzystane do porównania cech pacjentów na początku badania i parametrów będących przedmiotem zainteresowania w poszczególnych punkty czasowe podczas badania. Wartości P <0,05 będą uważane za istotne statystycznie. Do wszystkich analiz zostanie użyty program statystyczny MedCalc (MedCalc Statistical Software w wersji 18.11.6 lub nowszej; MedCalc Software bvba, Ostenda, Belgia) / licencjonowany dla Marko Lucijanić.