L'effetto degli integratori alimentari per le donne incinte sull'assorbimento di levotiroxina

L'ipotiroidismo è una malattia comune che viene trattata con successo con la sostituzione degli ormoni tiroidei sotto forma di levotiroxina. La levotiroxina è un farmaco utilizzato nella prima linea di terapia sostitutiva perché imita in modo appropriato la secrezione fisiologica di tiroxina (T4) e la sua conversione periferica in triiodotironina (T3). Tuttavia, a causa del suo ristretto indice terapeutico e poiché viene somministrato a dosi molto basse (μg), è particolarmente sensibile alle interazioni della fase di assorbimento, che sono dovute al suo ristretto indice terapeutico, principalmente clinicamente significativo. In gravidanza, uno degli obiettivi è mantenere i valori dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) nella parte inferiore dell'intervallo di riferimento (sotto i 2,5 mIU/L) per un corretto sviluppo del bambino. Inoltre, a causa dell'aumento delle esigenze nutrizionali durante la gravidanza, gli integratori alimentari sono comunemente utilizzati dalle donne incinte di propria iniziativa, ma spesso anche raccomandati dal personale sanitario. Esaminando la letteratura, non abbiamo trovato prove di alta qualità per suggerire l'esistenza o per confutare l'interazione tra integratori alimentari per donne in gravidanza e l'assorbimento di levotiroxina. Lo scopo di questo studio è quello di indagare questa potenziale interazione tra gli integratori alimentari utilizzati in gravidanza e l'assorbimento di levotiroxina al fine di testare la sicurezza dell'uso di questi preparati nelle donne in gravidanza che sono in terapia sostitutiva con levotiroxina.

Obiettivo primario è valutare se l'assunzione dell'integratore alimentare per donne in gravidanza con levotiroxina diminuisca l'assorbimento di levotiroxina, misurato attraverso i valori di TSH, FT4 e FT3.

Obiettivi secondari ed altri sono determinare se l'uso di integratori alimentari destinati alle donne in gravidanza, a causa della sua composizione minerale-vitaminica, può influenzare il peso corporeo, la circonferenza della vita e i valori del lipogramma dei pazienti con diagnosi di ipotiroidismo primario.

Questo è uno studio clinico prospettico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo.

Lo studio includerebbe soggetti con diagnosi di ipotiroidismo primario di età superiore ai 18 anni e in terapia stabile con LT4 per almeno 6 mesi. Sebbene lo studio abbia lo scopo di esaminare gli integratori alimentari per le donne in gravidanza, detta popolazione sarà esclusa dallo studio per motivi di sicurezza. Dato che il meccanismo della stragrande maggioranza delle interazioni di LT4 si basa sull'adsorbimento della levotiroxina sulla sostanza interferente, riteniamo che le potenziali differenze nell'assorbimento di LT4 tra le donne in gravidanza e la popolazione in studio non dovrebbero influenzare l'interpretazione clinica dei risultati di questo studio .

Inoltre, saranno esclusi dallo studio i pazienti con cancro alla tiroide così come i pazienti ad alto rischio cardiovascolare. Anche i pazienti con comprovata intolleranza al lattosio non parteciperanno a questo studio. Saranno esclusi dallo studio i pazienti con comprovata malattia celiaca e infezione da Giardia Lamblia. Inoltre, i pazienti con diagnosi di gastrite atrofica o infezione da H. pylori saranno esclusi dallo studio. Sebbene l'evidenza dell'effetto della chirurgia bariatrica sull'assorbimento di LT4 non sia del tutto chiara, questo gruppo non sarà incluso nello studio a causa del potenziale rischio dell'effetto di detta chirurgia sull'assorbimento.

In base alla dimensione del campione richiesta calcolata, per una forza del 90% dello studio, sarà necessario includere almeno 37 pazienti per determinare l'interferenza clinicamente significativa di questi preparati con l'assorbimento di LT4. L'analisi della dimensione del campione richiesta viene mostrata in seguito.

All'ingresso nello studio, i pazienti sarebbero sottoposti a visita medica per esaminare criteri di inclusione ed esclusione soddisfacenti per lo studio, prelievo di sangue per TSH, FT3, FT4, calcio totale e ionizzato, ferro, UIBC, TIBC, ferritina, acido folico, vitamina B12, KKS , colesterolo totale, HDL, LDL, trigliceridi, nonché misurando variabili antropometriche come altezza corporea, peso corporeo e circonferenza vita. La circonferenza della vita sarà misurata secondo la raccomandazione dell'OMS in un punto situato tra il bordo inferiore della costola palpabile più bassa e la cresta laterale (cresta iliaca) utilizzando un nastro di misurazione non estensibile alla fine della normale espirazione in due misurazioni consecutive. Al momento dell'inclusione, i soggetti saranno informati dello studio, incluso che sono possibili cambiamenti nei livelli di TSH, FT3 e FT4 e che riferiranno al responsabile dello studio se riscontrano disturbi. Lo studio verrà inoltre interrotto, la cecità del soggetto e la terapia corretta se il TSH è maggiore o uguale a 10 mIU / L.

Dopo l'inclusione, i pazienti saranno randomizzati in due gruppi in un rapporto 1: 1 - un gruppo assumerà l'integratore alimentare selezionato per le donne in gravidanza per 8 settimane contemporaneamente a LT4 che verrà assunto secondo il metodo raccomandato nel Riepilogo di Caratteristiche del prodotto-RCP (mezz'ora prima di colazione con un bicchiere d'acqua), mentre la seconda compressa del preparato destinato alle donne in gravidanza verrà assunta la sera - 12 ore dopo la dose mattutina (29). Il secondo gruppo di soggetti assumerà una compressa placebo la cui composizione sarà a base di amido. L'integratore alimentare selezionato per le donne incinte è Nutrienti prenatali di Solgar. Il preparato è stato selezionato tra diversi altri preparati in base all'uso diffuso nella popolazione gravida della nostra regione e non solo.

La randomizzazione e la procedura in cui lo studio sarà in cieco per i medici coinvolti, ma anche per i pazienti, saranno eseguiti in una farmacia sotto la supervisione di un farmacista.

È importante sottolineare che all'ingresso nello studio i pazienti saranno informati sull'influenza di alcuni alimenti (fibre alimentari, soia, caffè, pompelmo, vitamina C) sull'assorbimento di LT4 (28). Poiché queste interazioni possono essere evitate separando l'assunzione di questi alimenti e LT4, i pazienti saranno informati dal medico che li ha inclusi nello studio al momento dell'ingresso nello studio. Completeranno inoltre un questionario durante l'ingresso nello studio e durante gli esami di follow-up per verificare le loro abitudini alimentari relative agli alimenti che potrebbero avere un impatto sull'assorbimento di LT4.

Dopo 8 settimane verrà eseguito un esame di controllo, durante il quale verrà prelevato un campione di sangue per determinare gli ormoni tiroidei e altri reperti, nonché quando inclusi nello studio, verranno controllate le suddette variabili antropometriche e il medico eseguirà esami per valutare la sicurezza del paziente. Successivamente, i pazienti che sono stati randomizzati nel gruppo che assumeva LT4 con integrazione dietetica continueranno ad assumere LT4 insieme al placebo, mentre i pazienti che hanno assunto LT4 con placebo continueranno ad assumere LT4 insieme all'integratore alimentare destinato alle donne in gravidanza. Al termine della seconda parte dello studio, verrà prelevato nuovamente un campione di sangue, verranno controllate le variabili antropometriche esaminate e il paziente lascerà lo studio e continuerà ad assumere LT4 secondo la modalità abituale di assunzione.

Lo studio ha utilizzato un periodo di 8 settimane per ciascun regime di assunzione in quanto è un periodo di tempo che è stato dimostrato in diversi studi essere sufficiente per determinare i cambiamenti nell'assorbimento di LT4 ai valori di TSH (10,11).

I valori del lipidogramma saranno misurati sulla base di dati di letteratura che suggeriscono un effetto benefico della biotina sui valori lipidici e nella preparazione del test la biotina è presente in una dose superiore alla dose giornaliera raccomandata (30, 31, 32, 33).

All'ingresso nello studio, i pazienti compileranno un consenso informato in cui verranno spiegati lo scopo, le modalità e la durata dello studio. Al momento dell'arruolamento nello studio e alla fine di ogni periodo osservato di 8 settimane, ai pazienti sarebbe stato prelevato un campione di sangue per esaminare i parametri richiesti.

Le concentrazioni di FT4 e fT3 saranno misurate con metodi radioimmunochimici, i valori di TSH con metodi immunochimici, mentre le misurazioni antropometriche dell'altezza e del peso corporeo e della circonferenza vita saranno effettuate utilizzando strumenti di misura calibrati. La determinazione dei valori dei parametri di laboratorio richiesti e il prelievo dei campioni saranno effettuati secondo i protocolli standard dell'Istituto Clinico per la Diagnostica di Laboratorio presso l'Ospedale Clinico Dubrava.

Uno schema di randomizzazione verrà generato su http://www.randomization.com. I pazienti verranno randomizzati a un integratore alimentare destinato alle donne in gravidanza o al placebo e dopo 8 settimane dello studio sostituiranno in modo incrociato la preparazione attiva con il placebo e viceversa.

Il numero richiesto di 37 soggetti è stato ottenuto utilizzando un t-test per campioni appaiati (MedCalc ver. 18.11.6), tipo di errore 1 di 0,05, tipo di errore 2 di 0,1 (forza del 90%), deviazione standard delle differenze di 1, 81 e una differenza clinicamente significativa nel TSH tra i due gruppi di 1,0 mUI/L (11,12). Un numero simile di soggetti era stato incluso in precedenti studi di altri autori che mostravano l'influenza di alcune sostanze della dieta sull'assorbimento di LT4 (13-16, 18).

La normalità della distribuzione delle variabili numeriche sarà verificata mediante il test di Shapiro-Wilk. Le variabili numeriche normalmente distribuite saranno presentate come media aritmetica ± deviazione standard e verrà utilizzato un test t per campioni appaiati per confrontarli tra la preparazione attiva e il placebo. Le variabili numeriche non distribuite normalmente saranno presentate come mediana e range interquartile, e il test Wilcoxon pairwise sarà utilizzato per confrontarle tra la preparazione attiva e il placebo. Le variabili di categoria saranno presentate come rapporto e percentuale e saranno confrontate tra la preparazione attiva e il placebo mediante il test McNemar. Il t-test o Mann Whitney U test per le variabili numeriche, a seconda della normalità della loro distribuzione, e il χ2 test o test di Fisher per le variabili categoriali saranno utilizzati per confrontare le caratteristiche del paziente all'inizio dello studio e i parametri di interesse a livello individuale punti temporali durante lo studio. I valori P <0,05 saranno considerati statisticamente significativi. Per tutte le analisi verrà utilizzato il programma statistico MedCalc (MedCalc Statistical Software versione 18.11.6 o successiva; MedCalc Software bvba, Ostenda, Belgio) / concesso in licenza a Marko Lucijanić.