Effekten av kosttilskudd for gravide kvinner på levotyroksinabsorpsjon

Hypotyreose er en vanlig sykdom som med hell behandles med erstatning av skjoldbruskhormoner i form av levotyroksin. Levotyroksin er medikament som brukes i den første linjen av substitusjonsterapi fordi det på passende måte etterligner fysiologisk sekresjon av tyroksin (T4) og dets perifere omdannelse til trijodtyronin (T3). På grunn av den smale terapeutiske indeksen, og fordi den administreres i svært lave doser (μg), er den imidlertid spesielt følsom for absorpsjonsfaseinteraksjonene, som skyldes dens smale terapeutiske indeks, hovedsakelig klinisk signifikant. Under graviditet er et av målene å opprettholde verdiene av thyreoideastimulerende hormon (TSH) i den nedre delen av referanseintervallet (under 2,5 mIU/L) for en riktig utvikling av barnet. På grunn av økte ernæringsbehov under svangerskapet, er kosttilskudd ofte brukt av gravide kvinner på eget initiativ, men også ofte anbefalt av helsepersonell. Ved å gjennomgå litteraturen fant vi ikke bevis av høy kvalitet som tyder på eksistensen eller for å motbevise interaksjonen mellom kosttilskudd for gravide og absorpsjonen av levotyroksin. Målet med denne studien er å undersøke denne potensielle interaksjonen mellom kosttilskudd brukt under graviditet og absorpsjon av levotyroksin for å teste sikkerheten ved bruk av disse preparatene hos gravide kvinner som er på erstatningsbehandling med levotyroksin.

Primært mål er å vurdere om inntak av kosttilskuddet for gravide med levotyroksin reduserer absorpsjonen av levotyroksin, som måles gjennom verdier av TSH, FT4 og FT3.

Sekundære og andre mål er å finne ut om bruk av kosttilskudd beregnet på gravide, på grunn av dens mineral-vitaminsammensetning, kan påvirke kroppsvekt, midjeomkrets og lipogramverdier hos pasienter diagnostisert med primær hypotyreose.

Dette er en prospektiv randomisert dobbeltblind placebokontrollert klinisk studie.

Studien vil omfatte personer diagnostisert med primær hypotyreose over 18 år og på stabil LT4-behandling i minst 6 måneder. Selv om studien er ment å undersøke kosttilskudd for gravide kvinner, vil nevnte populasjon bli ekskludert fra studien av sikkerhetsgrunner. Gitt at mekanismen for de aller fleste LT4-interaksjoner er basert på adsorpsjonen av levotyroksin på det forstyrrende stoffet, mener vi at potensielle forskjeller i LT4-absorpsjon mellom gravide kvinner og studiepopulasjonen ikke bør påvirke den kliniske tolkningen av resultatene fra denne studien. .

Pasienter med kreft i skjoldbruskkjertelen samt pasienter med høy kardiovaskulær risiko vil også bli ekskludert fra studien. Pasienter med påvist laktoseintoleranse vil heller ikke delta i denne studien. Pasienter med påvist cøliaki og Giardia Lamblia-infeksjon vil bli ekskludert fra studien. Pasienter diagnostisert med atrofisk gastritt eller H. pylori-infeksjon vil også bli ekskludert fra studien. Selv om bevisene for effekten av fedmekirurgi på LT4-absorpsjon ikke er helt klare, vil denne gruppen ikke bli inkludert i studien på grunn av den potensielle faren ved effekten av nevnte operasjon på absorpsjon.

I henhold til den beregnede nødvendige prøvestørrelsen, for 90 % styrke av studien, vil det være nødvendig å inkludere minst 37 pasienter for å fastslå klinisk signifikant interferens av disse preparatene med LT4-absorpsjon. Analyse av den nødvendige prøvestørrelsen vises senere.

Ved å gå inn i studien vil pasienter gjennomgå en medisinsk undersøkelse for å undersøke tilfredsstillende inkluderende og eksklusjonskriterier for studien, blodprøvetaking for TSH, FT3, FT4, totalt og ionisert kalsium, jern, UIBC, TIBC, ferritin, folsyre, vitamin B12, KKS , totalkolesterol, HDL, LDL, triglyserider, samt ved å måle antropometriske variabler som kroppshøyde, kroppsvekt og midjeomkrets. Midjeomkrets vil bli målt i henhold til WHOs anbefaling på et punkt plassert mellom den nedre kanten av den laveste følbare ribben og sideryggen (iliac crest) ved å bruke et ikke-utvidbart målebånd på slutten av normal utånding i to påfølgende målinger. Ved inkludering vil forsøkspersonene bli informert om studien, inkludert at endringer i TSH-, FT3- og FT4-nivåer er mulig og at de rapporterer til studielederen dersom de opplever forstyrrelser. Studien vil også bli avbrutt, blindhet og terapi korrigert hvis TSH er større enn eller lik 10mIU/L.

Etter inkludering vil pasienter randomiseres i to grupper i forholdet 1:1 - en gruppe vil ta det valgte kosttilskuddet for gravide i 8 uker samtidig med LT4 som tas i henhold til metoden anbefalt i Sammendrag av Produktegenskaper-SmPC (en halv time før frokost med et glass vann), mens den andre tabletten av preparatet beregnet på gravide tas om kvelden - 12 timer etter morgendosen (29). Den andre gruppen av forsøkspersoner vil ta en placebotablett hvis sammensetning vil være basert på stivelse. Det valgte kosttilskuddet for gravide er Prenatal nutrients fra Solgar. Preparatet ble valgt fra flere andre preparater basert på den utbredte bruken i den gravide befolkningen i vår region og utover.

Randomisering samt prosedyren der studien skal blindes for de involverte legene, men også pasienter, vil bli utført på et apotek under tilsyn av en farmasøyt.

Det er viktig å understreke at ved inntreden i studien vil pasienter bli informert om påvirkningen av visse matvarer (kostfiber, soya, kaffe, grapefrukt, vitamin C) på absorpsjonen av LT4 (28). Fordi disse interaksjonene kan unngås ved å skille inntaket av disse matvarene og LT4, vil pasientene bli informert av legen som inkluderte dem i studien når de går inn i studien. De vil også fylle ut et spørreskjema under studiestart samt under oppfølgingsundersøkelser for å sjekke matvanene deres knyttet til matvarer som kan ha innvirkning på LT4-absorpsjon.

Etter 8 uker vil det bli foretatt en kontrollundersøkelse hvor det vil bli tatt blodprøve for å bestemme thyreoideahormoner og andre funn, samt ved inngå i studien vil de nevnte antropometriske variablene bli kontrollert og legen vil foreta undersøkelser mht. vurdere pasientsikkerhet. Deretter vil pasienter som ble randomisert til gruppen som tar LT4 med kosttilskudd fortsette å ta LT4 sammen med placebo, mens pasienter som tok LT4 med placebo vil fortsette å ta LT4 sammen med kosttilskudd beregnet på gravide. På slutten av andre del av studien vil det bli tatt en blodprøve igjen, de undersøkte antropometriske variablene vil bli kontrollert, og pasienten vil forlate studien og fortsette å ta LT4 i henhold til vanlig måte å ta den på.

Studien brukte en periode på 8 uker for hvert inntaksregime da det er en tidsperiode som har vist seg i flere studier å være tilstrekkelig til å bestemme endringer i LT4-absorpsjon ved TSH-verdier (10,11).

Lipidogramverdier vil bli målt på grunn av litteraturdata som tyder på en gunstig effekt av biotin på lipidverdier, og i testpreparatet er biotin tilstede i en dose høyere enn anbefalt daglig dose (30, 31, 32, 33).

Ved å gå inn i studien vil pasientene fylle ut et informert samtykke der de vil bli forklart formålet, prosedyrene og varigheten av studien. På tidspunktet for registrering i studien og ved slutten av hver observert periode på 8 uker, ville pasienter få tatt en blodprøve for å undersøke de nødvendige parameterne.

FT4- og fT3-konsentrasjoner vil bli målt ved radioimmunokjemiske metoder, TSH-verdier ved immunkjemiske metoder, mens antropometriske målinger av kroppshøyde og vekt og midjeomkrets vil bli gjort ved bruk av kalibrerte måleinstrumenter. Fastsettelse av verdiene for de nødvendige laboratorieparametrene samt uttak av prøver vil bli gjort i henhold til standardprotokollene til Clinical Institute for Laboratory Diagnostics ved det kliniske sykehuset i Dubrava.

Et randomiseringsskjema vil bli generert på http://www.randomization.com. Pasientene vil randomiseres til et kosttilskudd beregnet på gravide eller placebo, og etter 8 uker av studien krysserstatte det aktive preparatet med placebo og omvendt.

Det nødvendige antallet på 37 forsøkspersoner ble oppnådd ved å bruke en t-test for sammenkoblede prøver (MedCalc ver. 18.11.6), feiltype 1 på 0,05, feiltype 2 på 0,1 (90 % styrke), standardavvik for forskjeller på 1, 81 og en klinisk signifikant forskjell i TSH mellom de to gruppene på 1,0 mIU/L (11,12). Et tilsvarende antall forsøkspersoner ble inkludert i tidligere studier av andre forfattere som viste påvirkningen av visse stoffer i kosten på LT4-absorpsjon (13-16, 18).

Normaliteten til fordelingen av numeriske variabler vil bli testet med Shapiro-Wilk-testen. Normalfordelte numeriske variabler vil bli presentert som det aritmetiske gjennomsnittet ± standardavvik, og en t-test for sammenkoblede prøver vil bli brukt for å sammenligne dem mellom det aktive preparatet og placebo. Ikke-normalfordelte numeriske variabler vil bli presentert som median og interkvartilt område, og Wilcoxon parvise test vil bli brukt for å sammenligne dem mellom det aktive preparatet og placebo. Kategorievariablene vil bli presentert som et forhold og en prosentandel og vil bli sammenlignet mellom det aktive preparatet og placebo ved McNemar-testen. t-testen eller Mann Whitney U-testen for numeriske variabler, avhengig av normaliteten til distribusjonen, og χ2-testen eller Fishers test for kategoriske variabler vil bli brukt til å sammenligne pasientkarakteristikker i begynnelsen av studien og parametere av interesse for individuelle tidspunkt under studiet. P-verdier <0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikante. MedCalc-statistikkprogrammet (MedCalc Statistical Software versjon 18.11.6 eller senere; MedCalc Software bvba, Oostende, Belgia) / lisensiert til Marko Lucijanić vil bli brukt for alle analyser.