Effekten af ​​kosttilskud til gravide kvinder på levothyroxinabsorption

Hypothyroidisme er en almindelig sygdom, der med succes behandles med udskiftning af skjoldbruskkirtelhormoner i form af levothyroxin. Levothyroxin er lægemiddel, der anvendes i den første linje af substitutionsterapi, fordi det på passende vis efterligner fysiologisk sekretion af thyroxin (T4) og dets perifere omdannelse til triiodothyronin (T3). På grund af dets snævre terapeutiske indeks, og fordi det indgives i meget lave doser (μg), er det imidlertid særligt følsomt over for absorptionsfaseinteraktionerne, som skyldes dets snævre terapeutiske indeks, hovedsageligt klinisk signifikant. Under graviditet er et af målene at fastholde værdierne af thyreoideastimulerende hormon (TSH) i den nedre del af referenceintervallet (under 2,5 mIU/L) for en ordentlig udvikling af barnet. Også på grund af øget ernæringsbehov under graviditeten, er kosttilskud almindeligvis brugt af gravide kvinder på eget initiativ, men også ofte anbefalet af sundhedspersonale. Gennemgang af litteraturen fandt vi ikke beviser af høj kvalitet, der tyder på eksistensen eller for at modbevise interaktionen mellem kosttilskud til gravide kvinder og absorptionen af ​​levothyroxin. Formålet med denne undersøgelse er at undersøge denne potentielle interaktion mellem kosttilskud anvendt under graviditet og levothyroxinabsorption for at teste sikkerheden ved brugen af ​​disse præparater hos gravide kvinder, som er i erstatningsbehandling med levothyroxin.

Det primære mål er at vurdere, om indtagelse af kosttilskud til gravide kvinder med levothyroxin nedsætter optagelsen af ​​levothyroxin, som måles ved værdier af TSH, FT4 og FT3.

Sekundære og andre formål er at afgøre, om brugen af ​​kosttilskud beregnet til gravide, på grund af dets mineral-vitaminsammensætning, kan påvirke kropsvægt, taljeomkreds og lipogramværdier hos patienter diagnosticeret med primær hypothyroidisme.

Dette er et prospektivt randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret klinisk forsøg.

Undersøgelsen vil omfatte forsøgspersoner diagnosticeret med primær hypothyroidisme over 18 år og i stabil LT4-behandling i mindst 6 måneder. Selvom undersøgelsen er beregnet til at undersøge kosttilskud til gravide kvinder, vil den nævnte befolkning blive udelukket fra undersøgelsen af ​​sikkerhedsmæssige årsager. I betragtning af, at mekanismen for langt de fleste LT4-interaktioner er baseret på adsorptionen af ​​levothyroxin på det interfererende stof, mener vi, at potentielle forskelle i LT4-absorption mellem gravide kvinder og undersøgelsespopulationen ikke bør påvirke den kliniske fortolkning af resultaterne af denne undersøgelse .

Også patienter med skjoldbruskkirtelkræft samt patienter med høj kardiovaskulær risiko vil blive udelukket fra undersøgelsen. Patienter med påvist laktoseintolerance vil heller ikke deltage i denne undersøgelse. Patienter med påvist cøliaki og Giardia Lamblia-infektion vil blive udelukket fra undersøgelsen. Patienter diagnosticeret med atrofisk gastritis eller H. pylori-infektion vil også blive udelukket fra undersøgelsen. Selvom evidensen for effekten af ​​fedmekirurgi på LT4-absorption ikke er helt klar, vil denne gruppe ikke blive inkluderet i undersøgelsen på grund af den potentielle fare ved virkningen af ​​nævnte operation på absorptionen.

Ifølge den beregnede krævede prøvestørrelse vil det for 90 % af undersøgelsens styrke være nødvendigt at inkludere mindst 37 patienter for at bestemme klinisk signifikant interferens af disse præparater med LT4-absorption. Analyse af den nødvendige prøvestørrelse vises senere.

Ved indtræden i undersøgelsen skulle patienterne gennemgå en lægeundersøgelse for at undersøge tilfredsstillende inklusiv- og eksklusionskriterier for undersøgelsen, blodprøvetagning for TSH, FT3, FT4, totalt og ioniseret calcium, jern, UIBC, TIBC, ferritin, folinsyre, vitamin B12, KKS , total kolesterol, HDL, LDL, triglycerider, samt ved at måle antropometriske variabler såsom kropshøjde, kropsvægt og taljeomkreds. Taljeomkredsen vil blive målt i overensstemmelse med WHO's anbefaling på et punkt placeret mellem den nederste kant af den laveste håndgribelige ribbe og den laterale kant (iliac crest) ved brug af et ikke-udvidbart målebånd i slutningen af ​​normal udånding i to på hinanden følgende målinger. Ved inklusion vil forsøgspersonerne blive informeret om undersøgelsen, herunder at ændringer i TSH-, FT3- og FT4-niveauer er mulige, og at de rapporterer til undersøgelseslederen, hvis de oplever forstyrrelser. Undersøgelsen vil også blive afbrudt, forsøgspersonens blindhed og terapi korrigeret, hvis TSH er større end eller lig med 10mIU/L.

Efter inklusion vil patienter blive randomiseret i to grupper i forholdet 1:1 - den ene gruppe vil tage det valgte kosttilskud til gravide i 8 uger samtidig med LT4 som tages efter metoden anbefalet i Resumé af Produktegenskaber-SmPC (en halv time før morgenmad med et glas vand), mens den anden tablet af præparatet beregnet til gravide tages om aftenen - 12 timer efter morgendosis (29). Den anden gruppe af forsøgspersoner vil tage en placebotablet, hvis sammensætning vil være baseret på stivelse. Det udvalgte kosttilskud til gravide er Prenatal næringsstoffer fra Solgar. Præparatet blev udvalgt blandt flere andre præparater baseret på den udbredte anvendelse i den gravide befolkning i vores region og videre.

Randomisering samt proceduren, hvor undersøgelsen bliver blindet for de involverede læger, men også patienter, vil blive udført på et apotek under opsyn af en farmaceut.

Det er vigtigt at understrege, at patienter, når de går ind i undersøgelsen, vil blive informeret om, hvilken indflydelse visse fødevarer (kostfibre, soja, kaffe, grapefrugt, C-vitamin) har på optagelsen af ​​LT4 (28). Fordi disse interaktioner kan undgås ved at adskille indtaget af disse fødevarer og LT4, vil patienterne blive informeret af den læge, der inkluderede dem i undersøgelsen, når de gik ind i undersøgelsen. De vil også udfylde et spørgeskema under studiestart samt under opfølgende undersøgelser for at kontrollere deres spisevaner relateret til fødevarer, der kan have en indvirkning på LT4-absorption.

Efter 8 uger vil der blive foretaget en kontrolundersøgelse, hvor der vil blive taget en blodprøve for at bestemme thyreoideahormoner og andre fund, samt ved medtagelse i undersøgelsen vil de førnævnte antropometriske variable blive kontrolleret og lægen vil foretage undersøgelser mhp. evaluere patientsikkerheden. Efterfølgende vil patienter, der blev randomiseret til gruppen, der tog LT4 med kosttilskud, fortsætte med at tage LT4 sammen med placebo, mens patienter, der tog LT4 med placebo, vil fortsætte med at tage LT4 sammen med kosttilskud beregnet til gravide. Ved afslutningen af ​​anden del af undersøgelsen vil der blive taget en blodprøve igen, de undersøgte antropometriske variabler vil blive kontrolleret, og patienten vil forlade undersøgelsen og fortsætte med at tage LT4 på den sædvanlige måde at tage det på.

Undersøgelsen brugte en periode på 8 uger for hvert indtagsregime, da det er en tidsperiode, der i flere studier har vist sig at være tilstrækkelig til at bestemme ændringer i LT4-absorption ved TSH-værdier (10,11).

Lipidogramværdier vil blive målt på grund af litteraturdata, der tyder på en gavnlig effekt af biotin på lipidværdier, og i testpræparatet er biotin til stede i en dosis højere end den anbefalede daglige dosis (30, 31, 32, 33).

Ved indtræden i undersøgelsen vil patienter udfylde et informeret samtykke, hvori de vil blive forklaret formålet, procedurerne og varigheden af ​​undersøgelsen. På tidspunktet for optagelse i undersøgelsen og ved slutningen af ​​hver observeret periode på 8 uger, ville patienter få taget en blodprøve for at undersøge de nødvendige parametre.

FT4- og fT3-koncentrationer vil blive målt ved radioimmunokemiske metoder, TSH-værdier ved immunkemiske metoder, mens antropometriske målinger af kropshøjde og vægt og taljeomkreds vil blive foretaget ved hjælp af kalibrerede måleinstrumenter. Bestemmelse af værdierne af de nødvendige laboratorieparametre samt udtagning af prøver vil blive udført i overensstemmelse med standardprotokollerne fra det kliniske institut for laboratoriediagnostik på det kliniske hospital i Dubrava.

Et randomiseringsskema vil blive genereret på http://www.randomization.com. Patienterne vil blive randomiseret til et kosttilskud beregnet til gravide eller placebo, og efter 8 ugers undersøgelse krydserstatte det aktive præparat med placebo og omvendt.

Det nødvendige antal på 37 forsøgspersoner blev opnået ved hjælp af en t-test for parrede prøver (MedCalc ver. 18.11.6), fejltype 1 på 0,05, fejltype 2 på 0,1 (90 % styrke), standardafvigelse af forskelle på 1, 81 og en klinisk signifikant forskel i TSH mellem de to grupper på 1,0 mIU/L (11,12). Et tilsvarende antal forsøgspersoner blev inkluderet i tidligere undersøgelser af andre forfattere, der viste indflydelsen af ​​visse stoffer i kosten på LT4-absorption (13-16, 18).

Normaliteten af ​​fordelingen af ​​numeriske variable vil blive testet ved Shapiro-Wilk-testen. Normalt fordelte numeriske variable vil blive præsenteret som det aritmetiske middel ± standardafvigelse, og en t-test for parrede prøver vil blive brugt til at sammenligne dem mellem det aktive præparat og placebo. Ikke-normalfordelte numeriske variable vil blive præsenteret som median og interkvartilt område, og Wilcoxon parvise test vil blive brugt til at sammenligne dem mellem det aktive præparat og placebo. Kategorivariablerne vil blive præsenteret som et forhold og en procentdel og vil blive sammenlignet mellem det aktive præparat og placebo ved McNemar-testen. t-testen eller Mann Whitney U-testen for numeriske variable, afhængigt af normaliteten af ​​deres fordeling, og χ2-testen eller Fishers test for kategoriske variabler vil blive brugt til at sammenligne patientkarakteristika i begyndelsen af ​​undersøgelsen og parametre af interesse hos den enkelte tidspunkter under undersøgelsen. P-værdier <0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikante. MedCalc's statistiske program (MedCalc Statistical Software version 18.11.6 eller nyere; MedCalc Software bvba, Oostende, Belgien)/licenseret til Marko Lucijanić vil blive brugt til alle analyser.