Vliv doplňků stravy pro těhotné ženy na vstřebávání levothyroxinu

Hypotyreóza je časté onemocnění, které se úspěšně léčí náhradou hormonů štítné žlázy ve formě levothyroxinu. Levothyroxin je lék používaný v první linii substituční terapie, protože vhodně napodobuje fyziologickou sekreci tyroxinu (T4) a jeho periferní konverzi na trijodtyronin (T3). Vzhledem ke svému úzkému terapeutickému indexu a vzhledem k tomu, že je podáván ve velmi nízkých dávkách (μg), je však zvláště citlivý na interakce absorpční fáze, které jsou vzhledem k jeho úzkému terapeutickému indexu především klinicky významné. V těhotenství je jedním z cílů udržení hodnot tyreotropního hormonu (TSH) ve spodní části referenčního intervalu (pod 2,5 mIU/l) pro správný vývoj dítěte. Také kvůli zvýšeným nutričním potřebám v těhotenství jsou doplňky výživy běžně užívány těhotnými ženami z vlastní iniciativy, ale často také doporučovány zdravotnickým personálem. Při přezkoumání literatury jsme nenašli vysoce kvalitní důkazy, které by naznačovaly existenci nebo vyvracely interakci mezi doplňky stravy pro těhotné ženy a absorpcí levothyroxinu. Cílem této studie je prozkoumat tuto potenciální interakci mezi doplňky stravy užívanými v těhotenství a absorpcí levothyroxinu s cílem otestovat bezpečnost užívání těchto přípravků u těhotných žen, které jsou na substituční léčbě levothyroxinem.

Primárním cílem je zjistit, zda užívání doplňku stravy pro těhotné s levothyroxinem snižuje vstřebávání levothyroxinu, což je měřeno prostřednictvím hodnot TSH, FT4 a FT3.

Sekundárním a dalším cílem je zjistit, zda užívání doplňků stravy určených pro těhotné může vzhledem ke svému minerálně-vitamínovému složení ovlivnit tělesnou hmotnost, obvod pasu a hodnoty lipogramu u pacientek s diagnostikovanou primární hypotyreózou.

Jedná se o prospektivní randomizovanou dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou klinickou studii.

Studie by zahrnovala subjekty s diagnózou primární hypotyreózy ve věku nad 18 let a na stabilní terapii LT4 po dobu alespoň 6 měsíců. Přestože je studie zamýšlena ke zkoumání doplňků stravy pro těhotné ženy, uvedená populace bude z bezpečnostních důvodů ze studie vyloučena. Vzhledem k tomu, že mechanismus převážné většiny interakcí LT4 je založen na adsorpci levothyroxinu na interferující látce, domníváme se, že potenciální rozdíly v absorpci LT4 mezi těhotnými ženami a studovanou populací by neměly ovlivnit klinickou interpretaci výsledků této studie .

Ze studie budou také vyloučeni pacienti s rakovinou štítné žlázy a také pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Této studie se také nezúčastní pacienti s prokázanou intolerancí laktózy. Pacienti s prokázanou celiakií a infekcí Giardia Lamblia budou ze studie vyloučeni. Ze studie budou také vyloučeni pacienti s diagnostikovanou atrofickou gastritidou nebo infekcí H. pylori. Přestože důkazy o vlivu bariatrické operace na absorpci LT4 nejsou zcela jasné, tato skupina nebude do studie zahrnuta kvůli potenciálnímu riziku vlivu uvedené operace na absorpci.

Podle vypočtené požadované velikosti vzorku bude pro 90% sílu studie nutné zahrnout alespoň 37 pacientů ke stanovení klinicky významné interference těchto přípravků s absorpcí LT4. Analýza požadované velikosti vzorku je uvedena později.

Po vstupu do studie by pacienti podstoupili lékařskou prohlídku, aby se prověřila uspokojivá inkluzivní a vylučovací kritéria pro studii, odběr krve na TSH, FT3, FT4, celkový a ionizovaný vápník, železo, UIBC, TIBC, feritin, kyselina listová, vitamin B12, KKS, celkový cholesterol, HDL, LDL, triglyceridy, stejně jako měřením antropometrických proměnných, jako je tělesná výška, tělesná hmotnost a obvod pasu. Obvod pasu bude měřen podle doporučení WHO v bodě mezi spodním okrajem nejnižšího hmatného žebra a laterálním hřebenem (hřeben kyčelního kloubu) pomocí neroztažitelné měřicí pásky na konci normálního výdechu ve dvou po sobě jdoucích měřeních. Po zařazení budou subjekty informovány o studii, včetně toho, že změny v hladinách TSH, FT3 a FT4 jsou možné a že pokud zaznamenají jakékoli poruchy, hlásí vedoucímu studie. Studie bude také přerušena, slepota subjektu a léčba korigována, pokud je TSH vyšší nebo roven 10 mIU/l.

Po zařazení budou pacienti randomizováni do dvou skupin v poměru 1:1 - jedna skupina bude užívat vybraný doplněk stravy pro těhotné po dobu 8 týdnů současně s LT4, který bude užíván podle metody doporučené v Souhrnu Charakteristika přípravku-SmPC (půl hodiny před snídaní se sklenicí vody), přičemž druhá tableta přípravku určeného pro těhotné se užije večer – 12 hodin po ranní dávce (29). Druhá skupina subjektů bude brát placebo tabletu, jejíž složení bude založeno na škrobu. Vybraným doplňkem stravy pro těhotné ženy jsou Prenatální živiny od Solgaru. Přípravek byl vybrán z několika dalších přípravků na základě širokého použití u těhotné populace našeho regionu i mimo něj.

Randomizace i postup, při kterém bude studie zaslepena pro zapojené lékaře, ale i pacienty, bude probíhat v lékárně pod dohledem lékárníka.

Je důležité zdůraznit, že při vstupu do studie budou pacienti informováni o vlivu některých potravin (vláknina, sója, káva, grapefruit, vitamin C) na vstřebávání LT4 (28). Protože těmto interakcím lze předejít oddělením příjmu těchto potravin a LT4, budou pacienti při vstupu do studie informováni lékařem, který je do studie zařadil. Při vstupu do studie i při následných vyšetřeních také vyplní dotazník, aby zkontrolovali své stravovací návyky související s potravinami, které mohou mít vliv na absorpci LT4.

Po 8 týdnech bude provedeno kontrolní vyšetření, při kterém bude odebrán vzorek krve na stanovení hormonů štítné žlázy a další nálezy, dále při zařazení do studie zkontrolovány výše uvedené antropometrické proměnné a lékař provede vyšetření k vyhodnotit bezpečnost pacienta. Následně pacienti, kteří byli randomizováni do skupiny užívající LT4 s doplňkem stravy, budou nadále užívat LT4 spolu s placebem, zatímco pacienti, kteří užívali LT4 s placebem, budou nadále užívat LT4 spolu s doplňkem stravy určeným pro těhotné ženy. Na konci druhé části studie bude opět odebrán vzorek krve, zkontrolovány vyšetřované antropometrické proměnné a pacient opustí studii a pokračuje v užívání LT4 dle obvyklého způsobu odběru.

Studie používala období 8 týdnů pro každý režim příjmu, protože je to období, které bylo v několika studiích prokázáno jako dostatečné pro stanovení změn v absorpci LT4 na hodnotách TSH [10,11].

Hodnoty lipidogramu budou měřeny na základě literárních údajů naznačujících příznivý vliv biotinu na hodnoty lipidů a v testovaném přípravku je biotin přítomen v dávce vyšší než je doporučená denní dávka (30, 31, 32, 33).

Při vstupu do studie pacienti vyplní informovaný souhlas, ve kterém jim bude vysvětlen účel, postupy a doba trvání studie. V době zařazení do studie a na konci každého sledovaného období 8 týdnů by byl pacientům odebrán vzorek krve k vyšetření požadovaných parametrů.

Koncentrace FT4 a fT3 budou měřeny radioimunochemickými metodami, hodnoty TSH imunochemickými metodami, přičemž antropometrická měření tělesné výšky a hmotnosti a obvodu pasu budou prováděna pomocí kalibrovaných měřicích přístrojů. Stanovení hodnot požadovaných laboratorních parametrů i odběr vzorků bude probíhat podle standardních protokolů Klinického ústavu laboratorní diagnostiky kliniky Dúbrava.

Randomizační schéma bude vygenerováno na http://www.randomization.com. Pacienti budou randomizováni na doplněk stravy určený pro těhotné ženy nebo placebo a po 8 týdnech studie zkříženě nahradí aktivní přípravek placebem a naopak.

Požadovaný počet 37 subjektů byl získán pomocí t-testu pro párové vzorky (MedCalc ver. 18.11.6), chyba typu 1 0,05, chyba typu 2 0,1 (90% síla), směrodatná odchylka rozdílů 1, 81 a klinicky významný rozdíl v TSH mezi těmito dvěma skupinami 1,0 mIU/l (11,12). Podobný počet subjektů byl zahrnut do dřívějších studií jiných autorů, které prokázaly vliv určitých látek ve stravě na absorpci LT4 (13-16, 18).

Normálnost rozložení numerických proměnných bude testována Shapiro-Wilkovým testem. Normálně rozložené numerické proměnné budou prezentovány jako aritmetický průměr ± standardní odchylka a k jejich porovnání mezi aktivním přípravkem a placebem bude použit t-test pro párové vzorky. Nenormálně rozložené numerické proměnné budou prezentovány jako medián a interkvartilní rozmezí a k jejich porovnání mezi aktivním přípravkem a placebem bude použit Wilcoxonův párový test. Proměnné kategorie budou prezentovány jako poměr a procenta a budou porovnány mezi aktivním přípravkem a placebem pomocí McNemarova testu. K porovnání charakteristik pacienta na začátku studie a parametrů, které nás zajímají u jednotlivců, bude použit t-test nebo Mann Whitney U test pro numerické proměnné v závislosti na normalitě jejich rozložení a χ2 test nebo Fisherův test pro kategorické proměnné. časové body během studia. Hodnoty P <0,05 budou považovány za statisticky významné. Pro všechny analýzy bude použit statistický program MedCalc (MedCalc Statistical Software verze 18.11.6 nebo novější; MedCalc Software bvba, Ostend, Belgie) / licencovaný Marko Lucijanićem.