Влияние пищевых добавок для беременных на всасывание левотироксина

Гипотиреоз — распространенное заболевание, которое успешно лечится заменой гормонов щитовидной железы в виде левотироксина. Левотироксин является препаратом, используемым в первой линии заместительной терапии, поскольку он надлежащим образом имитирует физиологическую секрецию тироксина (Т4) и его периферическое превращение в трийодтиронин (Т3). Однако из-за его узкого терапевтического индекса и из-за того, что его вводят в очень низких дозах (мкг), он особенно чувствителен к взаимодействиям фазы абсорбции, которые обусловлены его узким терапевтическим индексом, в основном клинически значимыми. При беременности одной из целей является поддержание значений тиреотропного гормона (ТТГ) в нижней части референтного интервала (ниже 2,5 мМЕ/л) для правильного развития ребенка. Кроме того, из-за повышенных потребностей в питании во время беременности пищевые добавки обычно используются беременными женщинами по собственной инициативе, но также часто рекомендуются медицинским персоналом. Просматривая литературу, мы не нашли доказательств высокого качества, позволяющих предположить существование или опровергнуть взаимодействие между пищевыми добавками для беременных женщин и абсорбцией левотироксина. Целью данного исследования является изучение этого потенциального взаимодействия между пищевыми добавками, используемыми во время беременности, и абсорбцией левотироксина, чтобы проверить безопасность использования этих препаратов у беременных женщин, находящихся на заместительной терапии левотироксином.

Основная цель состоит в том, чтобы оценить, снижает ли прием пищевой добавки для беременных с левотироксином абсорбцию левотироксина, которая измеряется значениями ТТГ, FT4 и FT3.

Второстепенными и другими задачами является определение того, может ли применение биологически активных добавок, предназначенных для беременных, в силу их минерально-витаминного состава влиять на массу тела, окружность талии и показатели липограммы у больных с диагнозом первичный гипотиреоз.

Это проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование.

В исследование будут включены субъекты с диагнозом первичного гипотиреоза в возрасте старше 18 лет, получающие стабильную терапию LT4 в течение не менее 6 месяцев. Хотя исследование предназначено для изучения пищевых добавок для беременных женщин, указанная группа населения будет исключена из исследования по соображениям безопасности. Учитывая, что механизм подавляющего большинства взаимодействий LT4 основан на адсорбции левотироксина на мешающем веществе, мы считаем, что потенциальные различия в абсорбции LT4 между беременными женщинами и исследуемой популяцией не должны влиять на клиническую интерпретацию результатов этого исследования. .

Кроме того, из исследования будут исключены пациенты с раком щитовидной железы, а также пациенты с высоким сердечно-сосудистым риском. Пациенты с доказанной непереносимостью лактозы также не будут участвовать в этом исследовании. Пациенты с подтвержденной глютеновой болезнью и инфекцией Giardia Lamblia будут исключены из исследования. Кроме того, из исследования будут исключены пациенты с диагнозом атрофический гастрит или инфекция H. pylori. Хотя данные о влиянии бариатрической хирургии на абсорбцию LT4 не совсем ясны, эта группа не будет включена в исследование из-за потенциальной опасности влияния указанной операции на абсорбцию.

Согласно рассчитанному требуемому размеру выборки, для 90% силы исследования необходимо будет включить не менее 37 пациентов для определения клинически значимого влияния этих препаратов на абсорбцию LT4. Анализ необходимого размера выборки показан позже.

При включении в исследование пациенты проходили медицинское обследование для проверки удовлетворительных критериев включения и исключения из исследования, забор крови на ТТГ, FT3, FT4, общий и ионизированный кальций, железо, UIBC, TIBC, ферритин, фолиевую кислоту, витамин B12, ККС, общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП, триглицериды, а также путем измерения антропометрических переменных, таких как рост, масса тела и окружность талии. Окружность талии будет измеряться в соответствии с рекомендацией ВОЗ в точке, расположенной между нижним краем самого нижнего пальпируемого ребра и латеральным гребнем (гребнем подвздошной кости), с использованием нерастяжимой измерительной ленты в конце нормального выдоха в двух последовательных измерениях. После включения субъекты будут проинформированы об исследовании, в том числе о том, что возможны изменения уровней ТТГ, FT3 и FT4, и что они сообщат руководителю исследования, если у них возникнут какие-либо нарушения. Исследование также будет прекращено, слепота субъекта и коррекция терапии, если ТТГ больше или равен 10 мМЕ/л.

После включения пациенты будут рандомизированы на две группы в соотношении 1:1 - одна группа будет принимать выбранную пищевую добавку для беременных в течение 8 недель одновременно с ЛТ4, который будет приниматься по методике, рекомендованной в Резюме. Характеристика препарата-СмПК (за полчаса до завтрака, запивая стаканом воды), при этом вторую таблетку препарата, предназначенного для беременных, принимают вечером - через 12 часов после утренней дозы (29). Вторая группа испытуемых примет таблетку плацебо, состав которой будет основан на крахмале. Выбранной пищевой добавкой для беременных являются пренатальные питательные вещества от Solgar. Препарат был выбран из ряда других препаратов, исходя из широкого применения у беременных населения нашего региона и за его пределами.

Рандомизация, а также процедура, при которой исследование будет слепым для участвующих врачей, а также для пациентов, будут проводиться в аптеке под наблюдением фармацевта.

Важно подчеркнуть, что при включении в исследование пациенты будут проинформированы о влиянии определенных пищевых продуктов (пищевых волокон, сои, кофе, грейпфрутов, витамина С) на всасывание LT4 (28). Поскольку этих взаимодействий можно избежать, разделив прием этих продуктов и LT4, пациенты будут проинформированы врачом, который включил их в исследование, при включении в исследование. Они также будут заполнять анкету во время включения в исследование, а также во время последующих обследований, чтобы проверить свои привычки в еде, связанные с продуктами, которые могут повлиять на усвоение LT4.

Через 8 недель будет проведено контрольное обследование, в ходе которого будет взят образец крови для определения гормонов щитовидной железы и других показателей, а также при включении в исследование будут проверены вышеуказанные антропометрические показатели и врач проведет обследования на оценить безопасность пациента. Впоследствии пациенты, которые были рандомизированы в группу, принимавшую LT4 с пищевой добавкой, будут продолжать принимать LT4 вместе с плацебо, в то время как пациенты, принимавшие LT4 с плацебо, будут продолжать принимать LT4 вместе с пищевой добавкой, предназначенной для беременных. В конце второй части исследования снова будет взят образец крови, будут проверены исследуемые антропометрические параметры, и пациент выйдет из исследования и продолжит прием LT4 в соответствии с обычным способом его приема.

В исследовании использовался период в 8 недель для каждого режима приема, поскольку это период времени, который, как было доказано в нескольких исследованиях, является достаточным для определения изменений всасывания LT4 при значениях ТТГ (10,11).

Значения липидограммы будут измеряться на основании литературных данных, свидетельствующих о благотворном влиянии биотина на показатели липидов, а в испытуемом препарате биотин присутствует в дозе, превышающей рекомендуемую суточную дозу (30, 31, 32, 33).

При включении в исследование пациенты заполняют информированное согласие, в котором им разъясняются цель, процедуры и продолжительность исследования. Во время включения в исследование и в конце каждого наблюдаемого периода в 8 недель у пациентов брали образец крови для изучения необходимых параметров.

Концентрации FT4 и fT3 будут измеряться радиоиммунохимическими методами, значения ТТГ – иммунохимическими методами, а антропометрические измерения роста и массы тела и окружности талии – с помощью калиброванных измерительных приборов. Определение значений необходимых лабораторных показателей, а также взятие проб будет производиться согласно стандартным протоколам Клинического института лабораторной диагностики при Клинической больнице Дубрава.

Схема рандомизации будет создана на http://www.randomization.com. Пациенты будут рандомизированы на пищевую добавку, предназначенную для беременных, или на плацебо, а через 8 недель исследования будут перекрестно заменять активный препарат на плацебо и наоборот.

Необходимое количество в 37 человек было получено с помощью t-критерия для парных выборок (MedCalc ver. 18.11.6), ошибка 1-го типа 0,05, ошибка 2-го типа 0,1 (сила 90%), стандартное отклонение различий 1,81 и клинически значимая разница ТТГ между двумя группами 1,0 мМЕ/л (11,12). Аналогичное количество субъектов было включено в более ранние исследования других авторов, которые показали влияние определенных веществ в рационе на всасывание LT4 (13-16, 18).

Нормальность распределения числовых переменных будет проверяться тестом Шапиро-Уилка. Нормально распределенные числовые переменные будут представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение, а t-критерий для парных образцов будет использоваться для сравнения их между активным препаратом и плацебо. Числовые переменные с ненормальным распределением будут представлены в виде медианы и межквартильного диапазона, а парный критерий Уилкоксона будет использоваться для их сравнения между активным препаратом и плацебо. Переменные категории будут представлены в виде отношения и процента и будут сравниваться между активным препаратом и плацебо с помощью теста Макнемара. Для сравнения характеристик пациента в начале исследования и интересующих параметров в индивидуальном порядке будут использоваться t-критерий или U-критерий Манна-Уитни для числовых переменных в зависимости от нормальности их распределения, а также критерий χ2 или критерий Фишера для категориальных переменных. моменты времени во время исследования. Значения P <0,05 будут считаться статистически значимыми. Для всех анализов будет использоваться статистическая программа MedCalc (MedCalc Statistical Software версии 18.11.6 или более поздней; MedCalc Software bvba, Остенде, Бельгия) / по лицензии Marko Lucijanić.