O efeito de suplementos dietéticos para mulheres grávidas na absorção de levotiroxina

O hipotireoidismo é uma doença comum que é tratada com sucesso com a reposição dos hormônios tireoidianos na forma de levotiroxina. A levotiroxina é um fármaco usado na primeira linha da terapia de substituição porque mimetiza adequadamente a secreção fisiológica de tiroxina (T4) e sua conversão periférica em triiodotironina (T3). No entanto, devido ao seu índice terapêutico estreito, e por ser administrado em doses muito baixas (μg), é particularmente sensível às interações da fase de absorção, que se devem ao seu índice terapêutico estreito, principalmente clinicamente significativo. Na gravidez, um dos objetivos é manter os valores do hormônio estimulante da tireoide (TSH) na parte inferior do intervalo de referência (abaixo de 2,5 mIU/L) para o bom desenvolvimento da criança. Além disso, devido ao aumento das necessidades nutricionais durante a gravidez, os suplementos nutricionais são comumente usados ​​por mulheres grávidas por iniciativa própria, mas também frequentemente recomendados por profissionais de saúde. Revisando a literatura, não encontramos evidências de alta qualidade para sugerir a existência ou refutar a interação entre suplementos alimentares para gestantes e a absorção da levotiroxina. O objetivo deste estudo é investigar essa potencial interação entre os suplementos alimentares usados ​​na gravidez e a absorção de levotiroxina, a fim de testar a segurança do uso dessas preparações em gestantes em terapia de reposição com levotiroxina.

O objetivo principal é avaliar se a ingestão do suplemento alimentar para gestantes com levotiroxina diminui a absorção da levotiroxina, que é medida por meio dos valores de TSH, TLE4 e TLE3.

Os objetivos secundários e outros são determinar se o uso de suplementos alimentares destinados a gestantes, devido à sua composição mineral-vitamínica, pode afetar o peso corporal, a circunferência da cintura e os valores do lipograma de pacientes com diagnóstico de hipotireoidismo primário.

Este é um ensaio clínico prospectivo randomizado duplo-cego controlado por placebo.

O estudo incluiria indivíduos diagnosticados com hipotireoidismo primário com mais de 18 anos e em terapia estável com LT4 por pelo menos 6 meses. Embora o estudo se destine a examinar suplementos dietéticos para mulheres grávidas, a referida população será excluída do estudo por razões de segurança. Dado que o mecanismo da grande maioria das interações de LT4 é baseado na adsorção de levotiroxina na substância interferente, acreditamos que diferenças potenciais na absorção de LT4 entre mulheres grávidas e a população do estudo não devem afetar a interpretação clínica dos resultados deste estudo .

Além disso, pacientes com câncer de tireoide, bem como pacientes com alto risco cardiovascular, serão excluídos do estudo. Pacientes com comprovada intolerância à lactose também não participarão deste estudo. Pacientes com doença celíaca comprovada e infecção por Giardia Lamblia serão excluídos do estudo. Além disso, pacientes diagnosticados com gastrite atrófica ou infecção por H. pylori serão excluídos do estudo. Embora as evidências do efeito da cirurgia bariátrica na absorção do LT4 não sejam totalmente claras, esse grupo não será incluído no estudo devido ao risco potencial do efeito da referida cirurgia na absorção.

De acordo com o tamanho amostral necessário calculado, para 90% da força do estudo, será necessário incluir pelo menos 37 pacientes para determinar a interferência clinicamente significativa dessas preparações com a absorção de LT4. A análise do tamanho de amostra necessário é mostrada mais adiante.

Ao entrar no estudo, os pacientes seriam submetidos a um exame médico para examinar critérios satisfatórios de inclusão e exclusão para o estudo, coleta de sangue para TSH, FT3, FT4, cálcio total e ionizado, ferro, UIBC, TIBC, ferritina, ácido fólico, vitamina B12, KKS , colesterol total, HDL, LDL, triglicerídeos, bem como pela medição de variáveis ​​antropométricas como estatura corporal, peso corporal e circunferência da cintura. A circunferência da cintura será medida de acordo com a recomendação da OMS em um ponto localizado entre a borda inferior da última costela palpável e a crista lateral (crista ilíaca) usando uma fita métrica inextensível ao final da expiração normal em duas medições consecutivas. Após a inclusão, os participantes serão informados sobre o estudo, incluindo que alterações nos níveis de TSH, FT3 e FT4 são possíveis e que eles relatam ao líder do estudo se sentirem qualquer distúrbio. O estudo também será descontinuado, o sujeito será cegado e a terapia corrigida se o TSH for maior ou igual a 10mIU/L.

Após a inclusão, as pacientes serão randomizadas em dois grupos na proporção de 1:1 - um grupo tomará o suplemento dietético selecionado para gestantes por 8 semanas ao mesmo tempo que o LT4 que será tomado de acordo com o método recomendado no Resumo de Características do Produto-SmPC (meia hora antes do café da manhã com um copo de água), enquanto o segundo comprimido da preparação destinada a gestantes será tomado à noite - 12 horas após a dose da manhã (29). O segundo grupo de sujeitos tomará um comprimido de placebo cuja composição será à base de amido. O suplemento dietético selecionado para mulheres grávidas são os nutrientes pré-natais da Solgar. A preparação foi selecionada entre várias outras preparações com base no uso generalizado na população grávida de nossa região e além.

A randomização, bem como o procedimento em que o estudo será cego para os médicos envolvidos, mas também para os pacientes, será realizada em uma farmácia sob a supervisão de um farmacêutico.

É importante enfatizar que, ao entrar no estudo, os pacientes serão informados sobre a influência de certos alimentos (fibra alimentar, soja, café, toranja, vitamina C) na absorção de LT4 (28). Como essas interações podem ser evitadas separando a ingestão desses alimentos e LT4, os pacientes serão informados pelo médico que os incluiu no estudo ao entrarem no estudo. Eles também preencherão um questionário durante a entrada no estudo, bem como durante os exames de acompanhamento para verificar seus hábitos alimentares relacionados a alimentos que possam ter impacto na absorção de LT4.

Após 8 semanas, será realizado um exame de controle, durante o qual será coletada uma amostra de sangue para determinar os hormônios tireoidianos e outros achados, bem como, quando incluídos no estudo, serão verificadas as variáveis ​​antropométricas mencionadas e o médico realizará exames para avaliar a segurança do paciente. Posteriormente, os pacientes que foram randomizados para o grupo tomando LT4 com suplementação dietética continuarão tomando LT4 junto com placebo, enquanto os pacientes que tomaram LT4 com placebo continuarão tomando LT4 junto com suplemento dietético destinado a mulheres grávidas. Ao final da segunda parte do estudo, uma nova amostra de sangue será coletada, as variáveis ​​antropométricas examinadas serão verificadas e o paciente sairá do estudo e continuará tomando LT4 de acordo com a forma usual de tomá-lo.

O estudo utilizou um período de 8 semanas para cada regime de ingestão, pois é um período de tempo comprovado em vários estudos como suficiente para determinar mudanças na absorção de LT4 nos valores de TSH (10,11).

Os valores do lipidograma serão medidos devido aos dados da literatura que sugerem um efeito benéfico da biotina nos valores lipídicos, e na preparação do teste a biotina está presente em uma dose maior que a dose diária recomendada (30, 31, 32, 33).

Ao entrar no estudo, os pacientes preencherão um consentimento informado no qual serão explicados o objetivo, os procedimentos e a duração do estudo. No momento da inscrição no estudo e no final de cada período observado de 8 semanas, os pacientes teriam uma amostra de sangue coletada para examinar os parâmetros necessários.

As concentrações de FT4 e fT3 serão medidas por métodos radioimunoquímicos, os valores de TSH por métodos imunoquímicos, enquanto as medidas antropométricas de altura e peso corporal e circunferência da cintura serão feitas usando instrumentos de medição calibrados. A determinação dos valores dos parâmetros laboratoriais necessários, bem como a coleta de amostras, serão feitas de acordo com os protocolos padrão do Instituto Clínico de Diagnóstico Laboratorial do Hospital Clínico Dubrava.

Um esquema de randomização será gerado em http://www.randomization.com. Os pacientes serão randomizados para um suplemento dietético destinado a mulheres grávidas ou placebo, e após 8 semanas do estudo haverá substituição cruzada da preparação ativa por placebo e vice-versa.

O número necessário de 37 indivíduos foi obtido usando um teste t para amostras pareadas (MedCalc ver. 18.11.6), erro tipo 1 de 0,05, erro tipo 2 de 0,1 (força de 90%), desvio padrão das diferenças de 1,81 e uma diferença clinicamente significativa no TSH entre os dois grupos de 1,0 mIU/L (11,12). Um número semelhante de indivíduos foi incluído em estudos anteriores de outros autores que mostraram a influência de certas substâncias na dieta na absorção de LT4 (13-16, 18).

A normalidade da distribuição das variáveis ​​numéricas será testada pelo teste de Shapiro-Wilk. Variáveis ​​numéricas normalmente distribuídas serão apresentadas como média aritmética ± desvio padrão, e um teste t para amostras pareadas será usado para compará-las entre a preparação ativa e o placebo. Variáveis ​​numéricas não normalmente distribuídas serão apresentadas como mediana e intervalo interquartílico, e o teste de Wilcoxon pairwise será usado para compará-las entre a preparação ativa e o placebo. As variáveis ​​categóricas serão apresentadas em razão e percentual e serão comparadas entre o preparado ativo e o placebo pelo teste de McNemar. O teste t ou teste Mann Whitney U para variáveis ​​numéricas, dependendo da normalidade de sua distribuição, e o teste χ2 ou teste de Fisher para variáveis ​​categóricas serão usados ​​para comparar características do paciente no início do estudo e parâmetros de interesse no momento individual pontos de tempo durante o estudo. Valores de p < 0,05 serão considerados estatisticamente significativos. O programa estatístico MedCalc (MedCalc Statistical Software versão 18.11.6 ou posterior; MedCalc Software bvba, Ostend, Bélgica) / licenciado para Marko Lucijanić será usado para todas as análises.