Effekten av kosttillskott för gravida kvinnor på levotyroxinabsorption

Hypotyreos är en vanlig sjukdom som framgångsrikt behandlas med ersättning av sköldkörtelhormoner i form av levotyroxin. Levotyroxin är ett läkemedel som används i den första linjen av substitutionsterapi eftersom det på lämpligt sätt efterliknar fysiologisk utsöndring av tyroxin (T4) och dess perifera omvandling till trijodtyronin (T3). På grund av dess snäva terapeutiska index och eftersom det administreras i mycket låga doser (μg), är det dock särskilt känsligt för absorptionsfasinteraktionerna, som beror på dess snäva terapeutiska index, huvudsakligen kliniskt signifikanta. Under graviditet är ett av målen att bibehålla värdena för sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) i den nedre delen av referensintervallet (under 2,5 mIU/L) för en korrekt barnutveckling. På grund av ökade näringsbehov under graviditeten används kosttillskott ofta av gravida kvinnor på eget initiativ, men rekommenderas också ofta av vårdpersonal. Genom att granska litteraturen hittade vi inte bevis av hög kvalitet som tyder på existensen eller för att motbevisa interaktionen mellan kosttillskott för gravida kvinnor och absorptionen av levotyroxin. Syftet med denna studie är att undersöka denna potentiella interaktion mellan kosttillskott som används under graviditet och absorption av levotyroxin för att testa säkerheten vid användning av dessa preparat hos gravida kvinnor som är på ersättningsbehandling med levotyroxin.

Det primära målet är att bedöma om intag av kosttillskottet för gravida kvinnor med levotyroxin minskar absorptionen av levotyroxin, vilket mäts genom värden på TSH, FT4 och FT3.

Sekundära och andra mål är att avgöra om användningen av kosttillskott avsedda för gravida kvinnor, på grund av dess mineral-vitaminsammansättning, kan påverka kroppsvikt, midjemått och lipogramvärden hos patienter som diagnostiserats med primär hypotyreos.

Detta är en prospektiv randomiserad dubbelblind placebokontrollerad klinisk prövning.

Studien skulle inkludera ämnen som diagnostiserats med primär hypotyreos över 18 år och på stabil LT4-behandling i minst 6 månader. Även om studien är avsedd att undersöka kosttillskott för gravida kvinnor, kommer nämnda population att uteslutas från studien av säkerhetsskäl. Med tanke på att mekanismen för de allra flesta LT4-interaktioner är baserad på adsorptionen av levotyroxin på den störande substansen, anser vi att potentiella skillnader i LT4-absorption mellan gravida kvinnor och studiepopulationen inte bör påverka den kliniska tolkningen av resultaten av denna studie .

Patienter med sköldkörtelcancer samt patienter med hög kardiovaskulär risk kommer också att exkluderas från studien. Patienter med bevisad laktosintolerans kommer inte heller att delta i denna studie. Patienter med bevisad celiaki och Giardia Lamblia-infektion kommer att exkluderas från studien. Patienter som diagnostiserats med atrofisk gastrit eller H. pylori-infektion kommer också att uteslutas från studien. Även om bevisen för effekten av bariatrisk kirurgi på LT4-absorption inte är helt klara, kommer denna grupp inte att inkluderas i studien på grund av den potentiella faran med effekten av nämnda operation på absorptionen.

Enligt den beräknade erforderliga provstorleken, för 90 % styrka av studien, kommer det att vara nödvändigt att inkludera minst 37 patienter för att fastställa kliniskt signifikant interferens av dessa preparat med LT4-absorption. Analys av den erforderliga provstorleken visas senare.

När patienterna gick in i studien skulle patienter genomgå en medicinsk undersökning för att undersöka tillfredsställande inkluderande och uteslutningskriterier för studien, blodprovstagning för TSH, FT3, FT4, totalt och joniserat kalcium, järn, UIBC, TIBC, ferritin, folsyra, vitamin B12, KKS , totalt kolesterol, HDL, LDL, triglycerider, såväl som genom att mäta antropometriska variabler som kroppslängd, kroppsvikt och midjemått. Midjeomkretsen kommer att mätas enligt WHO:s rekommendation vid en punkt som är belägen mellan den nedre kanten av det lägsta påtagliga revbenet och den laterala åsen (höftbenskammen) med hjälp av ett icke töjbart måttband i slutet av normal utandning i två på varandra följande mätningar. Vid inkludering kommer försökspersonerna att informeras om studien, inklusive att förändringar i TSH-, FT3- och FT4-nivåer är möjliga och att de rapporterar till studieledaren om de upplever några störningar. Studien kommer också att avbrytas, patientens blindhet och terapin korrigeras om TSH är större än eller lika med 10mIU/L.

Efter inkluderingen kommer patienter att randomiseras i två grupper i ett 1:1-förhållande - en grupp kommer att ta det valda kosttillskottet för gravida kvinnor i 8 veckor samtidigt som LT4 som kommer att tas enligt den metod som rekommenderas i Sammanfattningen av Produktegenskaper-SmPC (en halvtimme före frukost med ett glas vatten), medan den andra tabletten av beredningen avsedd för gravida kvinnor tas på kvällen - 12 timmar efter morgondosen (29). Den andra gruppen av försökspersoner kommer att ta en placebotablett vars sammansättning kommer att baseras på stärkelse. Det valda kosttillskottet för gravida kvinnor är Prenatal nutrients från Solgar. Preparatet valdes bland flera andra preparat baserat på den utbredda användningen i den gravida befolkningen i vår region och utanför.

Randomisering samt det förfarande där studien kommer att förblindas för de inblandade läkarna, men även patienter, kommer att utföras på ett apotek under överinseende av en farmaceut.

Det är viktigt att betona att patienterna när de går in i studien kommer att informeras om inverkan av vissa livsmedel (kostfiber, soja, kaffe, grapefrukt, vitamin C) på absorptionen av LT4 (28). Eftersom dessa interaktioner kan undvikas genom att separera intaget av dessa livsmedel och LT4, kommer patienterna att informeras av den läkare som inkluderade dem i studien när de går in i studien. De kommer också att fylla i ett frågeformulär under studiestarten samt under uppföljande undersökningar för att kontrollera sina matvanor relaterade till livsmedel som kan ha en inverkan på LT4-absorptionen.

Efter 8 veckor kommer en kontrollundersökning att göras, under vilken ett blodprov tas för att fastställa sköldkörtelhormoner och andra fynd, samt när de ingår i studien kommer de ovan nämnda antropometriska variablerna att kontrolleras och läkaren kommer att utföra undersökningar för att utvärdera patientsäkerheten. Därefter kommer patienter som randomiserades till gruppen som tar LT4 med kosttillskott att fortsätta att ta LT4 tillsammans med placebo, medan patienter som tog LT4 med placebo kommer att fortsätta att ta LT4 tillsammans med kosttillskott avsett för gravida kvinnor. I slutet av den andra delen av studien kommer ett blodprov att tas igen, de undersökta antropometriska variablerna kommer att kontrolleras och patienten lämnar studien och fortsätter att ta LT4 enligt det vanliga sättet att ta det.

Studien använde en period på 8 veckor för varje intagskur då det är en tidsperiod som i flera studier har visat sig vara tillräcklig för att fastställa förändringar i LT4-absorption vid TSH-värden (10,11).

Lipidogramvärden kommer att mätas på grund av litteraturdata som tyder på en gynnsam effekt av biotin på lipidvärden, och i testpreparatet finns biotin i en högre dos än den rekommenderade dagliga dosen (30, 31, 32, 33).

När de går in i studien kommer patienter att fylla i ett informerat samtycke där de kommer att förklaras syftet, procedurerna och varaktigheten av studien. Vid tidpunkten för inskrivningen i studien och i slutet av varje observerad period på 8 veckor skulle patienterna få ett blodprov för att undersöka de erforderliga parametrarna.

FT4- och fT3-koncentrationer kommer att mätas med radioimmunokemiska metoder, TSH-värden med immunkemiska metoder, medan antropometriska mätningar av kroppslängd och vikt samt midjeomkrets kommer att göras med hjälp av kalibrerade mätinstrument. Bestämning av värdena för de erforderliga laboratorieparametrarna samt provtagning kommer att göras enligt standardprotokollen från det kliniska institutet för laboratoriediagnostik vid det kliniska sjukhuset Dubrava.

Ett randomiseringsschema kommer att genereras på http://www.randomization.com. Patienterna kommer att randomiseras till ett kosttillskott avsett för gravida kvinnor eller placebo, och efter 8 veckors studie kommer det att korsbytas ut det aktiva preparatet med placebo och vice versa.

Det erforderliga antalet av 37 försökspersoner erhölls med ett t-test för parade prover (MedCalc ver. 18.11.6), feltyp 1 på 0,05, feltyp 2 på 0,1 (90 % styrka), standardavvikelse för skillnader på 1, 81 och en kliniskt signifikant skillnad i TSH mellan de två grupperna på 1,0 mIU/L (11,12). Ett liknande antal försökspersoner inkluderades i tidigare studier av andra författare som visade påverkan av vissa ämnen i kosten på LT4-absorption (13-16, 18).

Normaliteten i fördelningen av numeriska variabler kommer att testas med Shapiro-Wilk-testet. Normalt fördelade numeriska variabler kommer att presenteras som det aritmetiska medelvärdet ± standardavvikelse, och ett t-test för parade prover kommer att användas för att jämföra dem mellan det aktiva preparatet och placebo. Icke-normalt fördelade numeriska variabler kommer att presenteras som median och interkvartilt intervall, och Wilcoxon parvisa test kommer att användas för att jämföra dem mellan det aktiva preparatet och placebo. Kategorivariablerna kommer att presenteras som ett förhållande och en procentandel och kommer att jämföras mellan det aktiva preparatet och placebo med McNemar-testet. t-testet eller Mann Whitney U-testet för numeriska variabler, beroende på normaliteten i deras fördelning, och χ2-testet eller Fishers test för kategoriska variabler kommer att användas för att jämföra patientegenskaper i början av studien och parametrar av intresse för individuella tidpunkter under studien. P-värden <0,05 anses vara statistiskt signifikanta. Det statistiska programmet MedCalc (MedCalc Statistical Software version 18.11.6 eller senare; MedCalc Software bvba, Oostende, Belgien)/licensierat till Marko Lucijanić kommer att användas för alla analyser.