Het effect van voedingssupplementen voor zwangere vrouwen op de opname van levothyroxine

Hypothyreoïdie is een veel voorkomende ziekte die met succes wordt behandeld met de vervanging van schildklierhormonen in de vorm van levothyroxine. Levothyroxine is een geneesmiddel dat in de eerste lijn van substitutietherapie wordt gebruikt, omdat het op geschikte wijze de fysiologische secretie van thyroxine (T4) en de perifere omzetting ervan in triiodothyronine (T3) nabootst. Vanwege de smalle therapeutische index en omdat het in zeer lage doses (μg) wordt toegediend, is het echter bijzonder gevoelig voor interacties in de absorptiefase, die vanwege de smalle therapeutische index voornamelijk klinisch significant zijn. Tijdens de zwangerschap is een van de doelen om de waarden van thyroïdstimulerend hormoon (TSH) in het onderste deel van het referentie-interval (onder 2,5 mIU/L) te houden voor een goede ontwikkeling van het kind. Ook worden voedingssupplementen vanwege de toegenomen voedingsbehoefte tijdens de zwangerschap vaak door zwangere vrouwen op eigen initiatief gebruikt, maar ook vaak aanbevolen door medisch personeel. Bij het doornemen van de literatuur hebben we geen bewijs van hoge kwaliteit gevonden om het bestaan ​​van de interactie tussen voedingssupplementen voor zwangere vrouwen en de opname van levothyroxine te suggereren of deze te weerleggen. Het doel van deze studie is om deze mogelijke interactie tussen voedingssupplementen die tijdens de zwangerschap worden gebruikt en de absorptie van levothyroxine te onderzoeken om de veiligheid van het gebruik van deze preparaten te testen bij zwangere vrouwen die een substitutietherapie met levothyroxine ondergaan.

Het primaire doel is om te beoordelen of het innemen van het voedingssupplement voor zwangere vrouwen met levothyroxine de absorptie van levothyroxine vermindert, wat wordt gemeten door waarden van TSH, FT4 en FT3.

Secundaire en andere doelstellingen zijn om te bepalen of het gebruik van voedingssupplementen bedoeld voor zwangere vrouwen, vanwege de mineraal-vitaminesamenstelling, het lichaamsgewicht, de tailleomtrek en de lipogramwaarden van patiënten met primaire hypothyreoïdie kan beïnvloeden.

Dit is een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie.

De studie zou proefpersonen omvatten die gediagnosticeerd zijn met primaire hypothyreoïdie ouder dan 18 jaar en op stabiele LT4-therapie gedurende ten minste 6 maanden. Hoewel de studie bedoeld is om voedingssupplementen voor zwangere vrouwen te onderzoeken, zal de genoemde populatie om veiligheidsredenen van de studie worden uitgesloten. Aangezien het mechanisme van de overgrote meerderheid van LT4-interacties is gebaseerd op de adsorptie van levothyroxine aan de interfererende stof, zijn wij van mening dat mogelijke verschillen in LT4-absorptie tussen zwangere vrouwen en de onderzoekspopulatie de klinische interpretatie van de resultaten van dit onderzoek niet mogen beïnvloeden. .

Ook zullen patiënten met schildklierkanker en patiënten met een hoog cardiovasculair risico worden uitgesloten van de studie. Patiënten met bewezen lactose-intolerantie zullen ook niet deelnemen aan deze studie. Patiënten met bewezen coeliakie en Giardia Lamblia-infectie zullen van de studie worden uitgesloten. Ook zullen patiënten met de diagnose atrofische gastritis of H. pylori-infectie worden uitgesloten van het onderzoek. Hoewel het bewijs voor het effect van bariatrische chirurgie op de LT4-absorptie niet helemaal duidelijk is, zal deze groep niet worden opgenomen in het onderzoek vanwege het potentiële gevaar van het effect van die operatie op de absorptie.

Volgens de berekende vereiste steekproefomvang zullen voor een sterkte van 90% van de studie ten minste 37 patiënten moeten worden geïncludeerd om klinisch significante interferentie van deze preparaten met LT4-absorptie te bepalen. Analyse van de vereiste steekproefomvang wordt later getoond.

Bij deelname aan de studie zouden patiënten een medisch onderzoek ondergaan om bevredigende inclusie- en exclusiecriteria voor de studie te onderzoeken, bloedmonsters voor TSH, FT3, FT4, totaal en geïoniseerd calcium, ijzer, UIBC, TIBC, ferritine, foliumzuur, vitamine B12, KKS, totaal cholesterol, HDL, LDL, triglyceriden, evenals door het meten van antropometrische variabelen zoals lichaamslengte, lichaamsgewicht en middelomtrek. De tailleomtrek wordt gemeten volgens de aanbeveling van de WHO op een punt tussen de onderste rand van de onderste voelbare rib en de laterale rand (kam van het iliacale) met behulp van een niet-uitrekbaar meetlint aan het einde van de normale uitademing in twee opeenvolgende metingen. Bij opname worden de proefpersonen op de hoogte gebracht van het onderzoek, inclusief dat veranderingen in TSH-, FT3- en FT4-niveaus mogelijk zijn en dat ze de onderzoeksleider rapporteren als ze stoornissen ervaren. De studie zal ook worden stopgezet, de proefpersoon zal blind worden en de therapie zal worden gecorrigeerd als de TSH groter is dan of gelijk is aan 10 mIU/L.

Na opname worden de patiënten gerandomiseerd in twee groepen in een verhouding van 1:1 - één groep neemt het geselecteerde voedingssupplement voor zwangere vrouwen gedurende 8 weken tegelijk met LT4, dat wordt ingenomen volgens de methode die wordt aanbevolen in de Samenvatting van Productkenmerken - SmPC (een half uur voor het ontbijt met een glas water), terwijl de tweede tablet van het preparaat bedoeld voor zwangere vrouwen 's avonds wordt ingenomen - 12 uur na de ochtenddosis (29). De tweede groep proefpersonen neemt een placebotablet waarvan de samenstelling gebaseerd zal zijn op zetmeel. Het geselecteerde voedingssupplement voor zwangere vrouwen is Prenatale voedingsstoffen van Solgar. Het preparaat werd geselecteerd uit verschillende andere preparaten op basis van het wijdverbreide gebruik bij de zwangere bevolking van onze regio en daarbuiten.

Randomisatie evenals de procedure waarin de studie geblindeerd zal worden voor de betrokken artsen, maar ook patiënten, zal worden uitgevoerd in een apotheek onder toezicht van een apotheker.

Het is belangrijk om te benadrukken dat patiënten bij deelname aan het onderzoek worden geïnformeerd over de invloed van bepaalde voedingsmiddelen (voedingsvezels, soja, koffie, pompelmoes, vitamine C) op de opname van LT4 (28). Omdat deze interacties kunnen worden vermeden door de inname van deze voedingsmiddelen en LT4 te scheiden, zullen patiënten bij aanvang van het onderzoek worden geïnformeerd door de arts die hen in het onderzoek heeft opgenomen. Ze zullen ook een vragenlijst invullen tijdens het begin van het onderzoek en tijdens vervolgonderzoeken om hun eetgewoonten te controleren met betrekking tot voedingsmiddelen die van invloed kunnen zijn op de LT4-absorptie.

Na 8 weken vindt er een controleonderzoek plaats, waarbij bloed wordt afgenomen voor bepaling van schildklierhormonen en andere bevindingen, en bij opname in het onderzoek worden bovengenoemde antropometrische variabelen gecontroleerd en onderzoekt de arts patiëntveiligheid evalueren. Vervolgens zullen patiënten die gerandomiseerd zijn in de groep die LT4 met voedingssupplementen gebruikt, LT4 samen met placebo blijven gebruiken, terwijl patiënten die LT4 met placebo hebben ingenomen, LT4 zullen blijven gebruiken samen met een voedingssupplement dat bedoeld is voor zwangere vrouwen. Aan het einde van het tweede deel van het onderzoek wordt opnieuw bloed afgenomen, de onderzochte antropometrische variabelen worden gecontroleerd en de patiënt verlaat het onderzoek en gaat door met het innemen van LT4 op de gebruikelijke manier.

In de studie werd voor elk innameregime een periode van 8 weken gebruikt, omdat in verschillende onderzoeken is bewezen dat deze periode voldoende is om veranderingen in de LT4-absorptie bij TSH-waarden vast te stellen (10,11).

Lipidogramwaarden zullen worden gemeten vanwege gegevens uit de literatuur die wijzen op een gunstig effect van biotine op lipidenwaarden, en in het testpreparaat is biotine aanwezig in een hogere dosis dan de aanbevolen dagelijkse dosis (30, 31, 32, 33).

Bij deelname aan het onderzoek vullen patiënten een geïnformeerde toestemming in waarin het doel, de procedures en de duur van het onderzoek worden uitgelegd. Op het moment van deelname aan het onderzoek en aan het einde van elke geobserveerde periode van 8 weken, zouden patiënten een bloedmonster laten nemen om de vereiste parameters te onderzoeken.

FT4- en fT3-concentraties zullen worden gemeten met radio-immunochemische methoden, TSH-waarden met immunochemische methoden, terwijl antropometrische metingen van lichaamslengte en -gewicht en tailleomtrek zullen worden uitgevoerd met behulp van gekalibreerde meetinstrumenten. Het bepalen van de waarden van de vereiste laboratoriumparameters evenals het nemen van monsters zal gebeuren volgens de standaardprotocollen van het Klinisch Instituut voor Laboratorium Diagnostiek van het Klinisch Ziekenhuis Dubrava.

Er wordt een randomiseringsschema gegenereerd op http://www.randomization.com. Patiënten zullen worden gerandomiseerd naar een voedingssupplement bedoeld voor zwangere vrouwen of placebo, en na 8 weken van de studie zullen ze het actieve preparaat kruislings vervangen door placebo en vice versa.

Het vereiste aantal van 37 proefpersonen werd verkregen met behulp van een t-test voor gepaarde steekproeven (MedCalc ver. 18.11.6), fouttype 1 van 0,05, fouttype 2 van 0,1 (90% sterkte), standaarddeviatie van verschillen van 1, 81 en een klinisch significant verschil in TSH tussen de twee groepen van 1,0 mIU/L (11,12). Een vergelijkbaar aantal proefpersonen werd opgenomen in eerdere onderzoeken van andere auteurs die de invloed van bepaalde stoffen in de voeding op de LT4-opname aantoonden (13-16, 18).

De normaliteit van de verdeling van numerieke variabelen zal worden getest door de Shapiro-Wilk-test. Normaal verdeelde numerieke variabelen zullen worden gepresenteerd als het rekenkundig gemiddelde ± standaarddeviatie, en een t-test voor gepaarde steekproeven zal worden gebruikt om ze te vergelijken tussen het actieve preparaat en de placebo. Niet-normaal verdeelde numerieke variabelen zullen worden gepresenteerd als mediaan en interkwartielbereik, en de paarsgewijze Wilcoxon-test zal worden gebruikt om ze te vergelijken tussen het actieve preparaat en de placebo. De categorievariabelen worden gepresenteerd als een verhouding en een percentage en worden vergeleken tussen het actieve preparaat en de placebo door middel van de McNemar-test. De t-test of Mann Whitney U-test voor numerieke variabelen, afhankelijk van de normaliteit van hun verdeling, en de χ2-test of Fisher's test voor categorische variabelen zullen worden gebruikt om patiëntkenmerken aan het begin van het onderzoek te vergelijken met parameters die van belang zijn bij individuele tijdstippen tijdens het onderzoek. P-waarden <0,05 worden als statistisch significant beschouwd. Voor alle analyses wordt het statistische programma MedCalc (MedCalc Statistical Software versie 18.11.6 of later; MedCalc Software bvba, Oostende, België) / in licentie gegeven aan Marko Lucijanić gebruikt.