联合放疗、Tremelimumab 和 Durvalumab 用于一线免疫治疗进展的晚期 NSCLC 患者 (CORAL-Lung)

纳入标准：

• 经组织学证实的晚期或转移性（第 3 期或第 4 期）NSCLC 患者不适合根治性治疗。

• 以前曾接受过一种免疫疗法（即 抗 PD1 或抗 PD-L1 抗体，有或没有化疗）用于晚期或转移性非小细胞肺癌。 不允许对转移性疾病进行额外的全身治疗。

  1. 如果在晚期疾病诊断前六个月以上完成，则允许早期针对非转移性疾病（辅助，新辅助）进行的先前化疗治疗线。
  2. 辅助/维持免疫治疗结束后六个月内复发的患者（例如 durvalumab post-chemorads）如果在参加研究之前没有进行额外的全身治疗（这种情况被认为等同于一线免疫治疗的进展），则有资格参加研究。
• 记录了免疫疗法的放射学进展。 一线免疫疗法的最短治疗时间为 12 周。 需要在第一次客观进展后至少 4 周进行重复扫描来确认进展性疾病。
• 至少有 1 个先前未照射过的疾病部位可用作放射治疗的靶点。 然而，在接受先前放疗后进展的疾病部位可以作为该试验的放疗靶点。
• 至少 1 个先前未照射过且计划在研究期间未照射且可测量的可测量病灶的可用性，如实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 所定义。
• 至少 1 个适合活检程序的疾病部位的可用性（除非患者在免疫治疗进展后进行了活检），最好是在免疫治疗疾病进展的部位。 细针穿刺、腹水或积液标本是不可接受的。 选定的活检部位可以作为放疗靶点。
• 在开始研究药物之前，患者必须与任何先前治疗（包括大手术）有至少 4 周的无治疗间隔。

小手术（由研究者定义）：术后 7 天。

因非靶肿瘤病灶接受姑息性放疗的患者需要 7 天的清除期。

• ECOG 体能状态为 0 或 1，最低预期寿命为 12 周。

• 具有足够的正常器官和骨髓功能，包括：

  1. 中性粒细胞绝对计数≥1.0×109/L。
  2. 血小板计数≥75×109/L。
  3. 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL。
  4. 如果没有明显的肝转移，丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 × 正常值上限 (ULN) 或在存在肝转移的情况下 ≤ 5 × ULN。
  5. 总胆红素 (TBL) ≤ 1.5 × ULN 或对于确诊/疑似吉尔伯特病的患者，胆红素 ≤ 2 × ULN。
  6. 肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥40mL/min（肌酐清除率可用Cockcroft和Gault方程测量或计算；仅当肌酐>1.5×ULN时才需要测量/计算）。
• 体重>30kg
• 在任何研究特定程序之前，愿意并能够为试验提供书面知情同意书。受试者还必须为相关的转化研究提供同意书。
• 签署知情同意书之日年龄≥18岁的男性或女性受试者。

• 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验应呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

  • 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后妇女或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
  • ≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，上次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，则被视为绝经后月经 >1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
• 有生育能力的女性受试者必须愿意在研究过程中使用适当的避孕方法，直到最后一次研究药物给药后 180 天。
• 有生育能力的男性受试者必须同意使用适当的避孕方法，从研究治疗的第一剂开始到研究治疗的最后一剂后 180 天。

排除标准：

• 免疫治疗开始后 12 周内出现进展（根据 RECIST 1.1 定义）（该标准旨在排除具有原发性耐药的患者；本研究侧重于获得性耐药）。
• 先前接触过抗 CTLA-4，包括 tremelimumab
• 所有潜在的放射治疗目标都涉及显着毒性的高风险。
• 对免疫疗法的混合反应，其中生长仅发生在可修正为治愈性放疗的单个病灶中（该标准旨在排除更有可能从靶向放疗中获益的患者，以适应不断增长的肿块和持续的免疫治疗）。
• 除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级研究医师。 只有在与研究医师协商后，才可能包括无法合理预期会因使用 durvalumab 或 tremelimumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者。
• 任何先前的 3 级或更高级别的免疫相关不良事件（根据 CTCAE 5.0 版）。
• 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应
• 进行性脑转移。 稳定的脑转移（基于至少两次间隔 4 周或更长时间的脑成像测试）是允许的（包括未治疗的病变），只要在开始前 ≥ 4 周脑扩散不需要类固醇研究治疗。
• 软脑膜癌病史
• 已知肿瘤样本具有 EGFR 基因激活突变、ALK 基因易位或 ROS1 基因重排的患者被排除在外，这些患者适用于批准的 TKI 疗法。
• 在研究治疗前一年内需要全身治疗的自身免疫或炎症性疾病，包括炎症性肠病[例如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎（憩室病除外）、乳糜泻（或其他与腹泻相关的严重胃肠道慢性疾病）、系统性狼疮红斑、结节病综合征、韦格纳综合征（肉芽肿性多血管炎）、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎。 以下是该标准的例外情况：患有白斑或脱发的患者、患有甲状腺功能减退症（例如，桥本综合征后）且激素替代治疗稳定且不需要全身治疗的患者、不需要治疗的银屑病患者。 额外的例外是不需要全身治疗的任何慢性皮肤病和仅通过饮食控制的乳糜泻患者。 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但必须在咨询研究医师后进行。
• 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前的 14 天内，当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是该标准的例外情况：鼻内、吸入或局部类固醇，或局部类固醇注射（例如，关节内注射）。 生理剂量的全身性皮质类固醇最多允许 10 毫克/天泼尼松或其等效物。 允许使用类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，CT 扫描术前用药）。
• 乙型肝炎（已知阳性 HBV 表面抗原 [HBsAg] 结果）、丙型肝炎或肺结核的活动性感染。 过去或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。丙型肝炎 (HCV) 抗体阳性的患者只有在聚合酶链反应为丙肝病毒核糖核酸。 结核病临床评估包括临床病史、体格检查和放射学检查结果，以及符合当地实践的结核病检测。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病。
• 器官移植患者。
• 研究者认为会干扰 IP 评估或患者安全或研究结果解释的任何情况，包括但不限于不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性，显着增加发生 AE 的风险或损害能力患者给予书面知情同意书。
• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：恶性肿瘤以治愈为目的进行治疗并且在首次 IP 给药前 ≥ 3 年没有已知的活动性疾病并且复发的潜在风险低，充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣没有疾病证据，经过充分治疗的原位癌（乳腺癌 DCIS、非浸润性宫颈癌等），没有疾病证据。 转移扩散和复发风险极低且以治愈为目的成功治疗的肿瘤患者（例如 切除的局部类癌、切除的低级别、非肌肉浸润性膀胱癌）可根据研究医师的决定考虑纳入。
• 在研究药物首次给药前 30 天内收到减毒活疫苗。
• 在研究药物初始给药前 28 天内接受过研究产品治疗或未经批准使用药物或设备，或同时参加任何其他类型的医学研究，这些研究被认为在科学或医学上与本研究不相容。
• 怀孕或哺乳期的女性患者。