Gelijktijdige radiotherapie, tremelimumab en durvalumab voor gevorderde NSCLC-patiënten die progressie maken op eerstelijns immunotherapie (CORAL-Lung)

Inclusiecriteria:

• Gevorderde of gemetastaseerde (stadium 3 of stadium 4) histologisch bewezen NSCLC-patiënten die niet in aanmerking komen voor curatieve behandeling.

• eerder zijn behandeld met één eerdere immunotherapie (d.w.z. antilichamen tegen PD1 of antilichamen tegen PD-L1, met of zonder chemotherapie) voor gevorderde of gemetastaseerde NSCLC. Aanvullende systemische behandellijnen voor gemetastaseerde ziekte zijn niet toegestaan.

  1. Eerdere behandellijnen met chemotherapie die eerder zijn toegediend voor niet-gemetastaseerde ziekte (adjuvant, neo-adjuvant) zijn toegestaan ​​als ze meer dan zes maanden voorafgaand aan de diagnose van gevorderde ziekte zijn voltooid.
  2. Patiënten die terugkeren binnen zes maanden na het einde van adjuvante/onderhoudsimmunotherapie (bijv. durvalumab post-chemorads) komen in aanmerking voor de studie als er geen aanvullende systemische behandeling werd toegediend voorafgaand aan opname in de studie (deze situatie wordt beschouwd als equivalent aan progressie op eerstelijns immunotherapie).
• Gedocumenteerde radiologische progressie op immunotherapie. Minimale behandeltijd bij eerstelijns immunotherapie is 12 weken. Progressieve ziekte moet worden bevestigd door een herhaalde scan die ten minste 4 weken na de eerste objectieve progressie wordt uitgevoerd.
• Beschikbaarheid van ten minste 1 ziekteplaats die niet eerder is bestraald om als doelwit voor radiotherapie te dienen. Een ziekteplaats die progressie vertoonde na eerder radiotherapie te hebben gekregen, kan echter dienen als doelwit voor radiotherapie in deze studie.
• Beschikbaarheid van ten minste 1 meetbare laesie die niet eerder is bestraald en waarvan bestraling niet gepland is tijdens het onderzoek en die meetbaar is zoals gedefinieerd door de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
• Beschikbaarheid van ten minste 1 ziekteplaats die geschikt is voor biopsieprocedure (tenzij de patiënt een biopsie heeft gehad na progressie op immunotherapie), bij voorkeur op de plaats van ziekteprogressie op immunotherapie. Fijne naaldaspiratie-, ascites- of effusiespecimens zijn niet acceptabel. Geselecteerde plaatsen voor biopsie kunnen achteraf dienen als doelwitten voor radiotherapie.
• De patiënt moet een behandelingsvrij interval van ten minste 4 weken hebben gehad vanaf elke eerdere therapie (inclusief een grote operatie) voordat met de onderzoeksgeneesmiddelen wordt begonnen.

Kleine chirurgische ingrepen (zoals gedefinieerd door de onderzoeker): 7 postoperatieve dagen.

Patiënten die palliatieve bestraling krijgen voor niet-doeltumorlaesies hebben een wash-outperiode van 7 dagen nodig.

• Een ECOG-prestatiestatus hebben van 0 of 1 en een minimale levensverwachting van 12 weken.

• Een adequate normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, waaronder de volgende:

  1. Absoluut aantal neutrofielen ≥1,0 ​​× 109/L.
  2. Aantal bloedplaatjes ≥ 75× 109/L.
  3. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl.
  4. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × de bovengrens van normaal (ULN) indien geen aantoonbare levermetastasen of ≤ 5 × ULN in aanwezigheid van levermetastasen.
  5. Totaal bilirubine (TBL) ≤ 1,5 × ULN of voor patiënten met gedocumenteerde/verdenking op de ziekte van Gilbert, bilirubine ≤ 2 × ULN.
  6. Creatinine ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaring ≥ 40 ml/min (creatinineklaring kan worden gemeten of berekend met de Cockcroft- en Gault-vergelijking; meting/berekening is alleen vereist wanneer creatinine >1,5 × ULN is).
• Lichaamsgewicht >30kg
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het onderzoek voorafgaand aan studiespecifieke procedures. De proefpersoon moet ook toestemming geven voor correlatief translationeel onderzoek.
• Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen die ≥ 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
  • Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek tot 180 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.
• Mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, te beginnen met de eerste dosis studietherapie tot 180 dagen na de laatste dosis studietherapie.

Uitsluitingscriteria:

• Progressie (zoals gedefinieerd door RECIST 1.1) binnen 12 weken na aanvang van immunotherapie (dit criterium is gericht op uitsluiting van patiënten met primaire resistentie; deze studie richt zich op verworven resistentie).
• Eerdere blootstelling aan anti-CTLA-4, waaronder tremelimumab
• Alle mogelijke doelwitten voor radiotherapie brengen een hoog risico op significante toxiciteit met zich mee.
• Gemengde respons op immunotherapie, waarbij groei alleen optrad in een enkele laesie die kan worden gewijzigd voor radiotherapie met curatieve intentie (dit criterium is bedoeld om patiënten uit te sluiten die meer baat hebben bij gerichte radiotherapie voor de groeiende massa en voortzetting van immunotherapie).
• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria Patiënten met Graad ≥2 neuropathie zullen per geval worden beoordeeld na overleg met de Studie arts. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
• Alle eerdere immuungerelateerde bijwerkingen graad 3 of hoger (volgens CTCAE versie 5.0).
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel
• Voortschrijdende hersenmetastasen. Stabiele hersenmetastasen (gebaseerd op ten minste twee hersenonderzoeken met een interval van 4 weken of meer) zijn toegestaan ​​(inclusief onbehandelde laesies) zolang er geen behoefte is aan steroïden vanwege de hersenuitzaaiing gedurende ≥4 weken voorafgaand aan de start van studie behandeling.
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
• Patiënten van wie bekend is dat tumormonsters activerende mutaties in het EGFR-gen, translocaties van het ALK-gen of herschikking van het ROS1-gen hebben die geïndiceerd zijn voor behandeling met goedgekeurde TKI-therapie, worden uitgesloten.
• Auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen die een systemische behandeling vereisen gedurende het jaar voorafgaand aan de studiebehandeling, waaronder inflammatoire darmaandoeningen [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis met uitzondering van diverticulose, coeliakie (of andere ernstige gastro-intestinale chronische aandoeningen geassocieerd met diarree), systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom, syndroom van Wegener (granulomatose met polyangiitis), ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis. Uitzonderingen op dit criterium zijn: patiënten met vitiglio of alopecia, patiënten met hypothyreoïdie (bijv. volgend op Hashimoto-syndroom) en stabiel op hormoonvervanging die geen systemische behandeling nodig hebben, psoriasis die geen behandeling nodig heeft. Bijkomende uitzonderingen zijn chronische huidaandoeningen waarvoor geen systemische therapie nodig is en patiënten met coeliakie die alleen met een dieet onder controle worden gehouden. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts.
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn: intranasale, geïnhaleerde of topische steroïden, of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie). Systemische corticosteroïden in fysiologische doses zijn toegestaan ​​tot 10 mg/dag prednison of het equivalent daarvan. Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie) zijn toegestaan.
• Actieve infectie met hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen[HBsAg]-resultaat), hepatitis C of tuberculose. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA. Klinische evaluatie van tuberculose omvat klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk.
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) gerelateerde ziekte.
• Orgaan getransplanteerde patiënten.
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van IP of interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren, inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatische congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op het optreden van AE's aanzienlijk zouden verhogen of het vermogen in gevaar zouden brengen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
• Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve: Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥3 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op recidief, Adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker of lentigo maligna zonder bewijs van ziekte , adequaat behandeld carcinoom in situ (borst-DCIS, niet-invasieve baarmoederhalskanker, enz.) zonder bewijs van ziekte. Patiënten met tumoren met een zeer laag risico op uitgezaaide verspreiding en recidief die met succes curatief werden behandeld (bijv. gereseceerde lokale carcinoïdtumor, recectieve laaggradige, niet-spierinvasieve blaaskanker) kan worden overwogen voor opname op basis van een beslissing van de onderzoeksarts.
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.
• Een behandeling hebben ondergaan met een onderzoeksproduct of niet-goedgekeurd gebruik van een medicijn of apparaat binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen, of gelijktijdig deelnemen aan enig ander type medisch onderzoek waarvan wordt geoordeeld dat het niet wetenschappelijk of medisch verenigbaar is met dit onderzoek.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.