Сопутствующая лучевая терапия, тремелимумаб и дурвалумаб у пациентов с запущенным НМРЛ, прогрессирующих на иммунотерапии первой линии (CORAL-Lung)

Критерии включения:

• Пациенты с прогрессирующим или метастатическим (стадия 3 или 4) НМРЛ с гистологически подтвержденным диагнозом, не являющиеся кандидатами на радикальное лечение.

• Ранее лечились одной предшествующей иммунотерапией (т.е. антитела анти-PD1 или анти-PD-L1, с химиотерапией или без нее) для распространенного или метастатического НМРЛ. Дополнительные линии системного лечения при метастатическом заболевании не допускаются.

  1. Предыдущие линии химиотерапии, назначенные ранее по поводу неметастатического заболевания (адъювантная, неоадъювантная), разрешены, если они были завершены более чем за шесть месяцев до постановки диагноза запущенного заболевания.
  2. Пациенты с рецидивом в течение шести месяцев после окончания адъювантной/поддерживающей иммунотерапии (например, дурвалумаб после химиотерапии) подходят для участия в исследовании, если до включения в исследование не проводилось дополнительное системное лечение (эта ситуация считается эквивалентной прогрессированию иммунотерапии первой линии).
• Документально подтвержденное радиологическое прогрессирование иммунотерапии. Минимальное время лечения иммунотерапией первой линии составляет 12 недель. Прогрессирование заболевания должно быть подтверждено повторным сканированием, выполненным не менее чем через 4 недели после первого объективного прогрессирования.
• Наличие по крайней мере 1 очага заболевания, ранее не подвергавшегося облучению, который может служить мишенью для лучевой терапии. Тем не менее, место заболевания, которое прогрессировало после предыдущей лучевой терапии, может служить мишенью для лучевой терапии в этом испытании.
• Наличие по крайней мере 1 поддающегося измерению поражения, ранее не облученного, которое не планируется облучать в ходе исследования и поддающегося измерению в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Наличие по крайней мере 1 участка заболевания, подходящего для процедуры биопсии (если у пациента не было биопсии после прогрессирования иммунотерапии), предпочтительно, в месте прогрессирования заболевания на иммунотерапии. Тонкоигольные аспираты, образцы асцита или выпота неприемлемы. Выбранные места для биопсии впоследствии могут служить мишенями для лучевой терапии.
• Пациент должен иметь перерыв в лечении не менее 4 недель после любого предшествующего лечения (включая серьезное хирургическое вмешательство) до начала приема исследуемых препаратов.

Малые хирургические вмешательства (по определению исследователя): 7 послеоперационных дней.

Пациентам, получающим паллиативное облучение по поводу нецелевых опухолевых поражений, требуется 7-дневный период вымывания.

• Иметь статус производительности ECOG 0 или 1 и минимальную ожидаемую продолжительность жизни 12 недель.

• Иметь адекватную нормальную функцию органов и костного мозга, включая следующее:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0 ​​× 109/л.
  2. Количество тромбоцитов ≥ 75×109/л.
  3. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл.
  4. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН), если нет явных метастазов в печени, или ≤ 5 × ВГН при наличии метастазов в печени.
  5. Общий билирубин (TBL) ≤ 1,5 × ULN или для пациентов с подтвержденной/подозреваемой болезнью Жильбера билирубин ≤ 2 × ULN.
  6. Креатинин ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (клиренс креатинина можно измерить или рассчитать по уравнению Кокрофта и Голта; измерение/расчет требуется только в том случае, если креатинин > 1,5 × ВГН).
• Масса тела >30 кг
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие на исследование до проведения каких-либо конкретных процедур исследования. Субъект также должен дать согласие на коррелятивное трансляционное исследование.
• Субъекты мужского или женского пола, которым исполнилось ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
  • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в течение всего периода исследования в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Субъекты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 180 дней после последней дозы исследуемой терапии.

Критерий исключения:

• Прогрессирование (согласно определению RECIST 1.1) в течение 12 недель после начала иммунотерапии (этот критерий направлен на исключение пациентов с первичной резистентностью; данное исследование фокусируется на приобретенной резистентности).
• Предшествующее воздействие анти-CTLA-4, включая тремелимумаб
• Все потенциальные мишени лучевой терапии связаны с высоким риском значительной токсичности.
• Смешанный ответ на иммунотерапию, при котором рост произошел только в одном поражении, которое можно исправить с помощью лечебной лучевой терапии (этот критерий направлен на исключение пациентов с большей вероятностью пользы от целевой лучевой терапии из-за растущей массы и продолжения иммунотерапии).
• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения. Пациенты с нейропатией Grade ≥2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом. Учебный врач. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Любые предшествующие нежелательные явления, связанные с иммунитетом, 3 степени или выше (согласно CTCAE версии 5.0).
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Прогрессирующие метастазы в головной мозг. Допускаются стабильные метастазы в головной мозг (на основании не менее двух тестов с визуализацией головного мозга с интервалом в 4 недели или более) (включая нелеченые поражения) при условии, что нет необходимости в стероидах из-за распространения в головной мозг за ≥4 недели до начала лечения. изучение лечения.
• История лептоменингеального карциноматоза
• Исключаются пациенты, в образцах опухолей которых известны активирующие мутации в гене EGFR, транслокации гена ALK или реаранжировка гена ROS1, которым показана одобренная терапия ИТК.
• Аутоиммунные или воспалительные заболевания, требующие системного лечения в течение года до начала лечения, включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит, за исключением дивертикулеза, глютеновая болезнь (или другие серьезные желудочно-кишечные хронические заболевания, связанные с диареей), системная красная волчанка erythematosus, синдром саркоидоза, синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом), болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит. Исключениями из этого критерия являются: пациенты с витиглио или алопецией, пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные на заместительной гормональной терапии, не требующие системного лечения, псориаз, не требующий лечения. Дополнительными исключениями являются любые хронические кожные заболевания, не требующие системной терапии, и пациенты с глютеновой болезнью, контролируемые только диетой. Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются: интраназальные, ингаляционные или местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции). Системные кортикостероиды в физиологических дозах допускаются до 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ) разрешены.
• Активная инфекция гепатитом В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ [HBsAg]), гепатитом С или туберкулезом. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие основных антител к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на РНК ВГС. Клиническая оценка туберкулеза включает анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой.
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Пациенты с трансплантацией органов.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке IP или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования, включая, помимо прочего, неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ухудшают способность пациента дать письменное информированное согласие.
• Другое первичное злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением: злокачественного новообразования, пролеченного с лечебной целью и без известного активного заболевания за ≥3 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива, адекватно пролеченного немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания , адекватно пролеченная карцинома in situ (DCIS молочной железы, неинвазивный рак шейки матки и т. д.) без признаков заболевания. Пациенты с опухолями с очень низким риском метастатического распространения и рецидива, успешно пролеченные с целью излечения (например, удаленная локальная карциноидная опухоль, удаленный неинвазивный рак мочевого пузыря низкой степени злокачественности) могут быть рассмотрены для включения на основании решения врача-исследователя.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемых препаратов.
• Получали лечение исследуемым продуктом или неутвержденное использование препарата или устройства в течение 28 дней до начальной дозы исследуемых препаратов или одновременно участвовали в любом другом типе медицинского исследования, признанном несовместимым с научным или медицинским значением с этим исследованием.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью.