Radiothérapie concomitante, Tremelimumab et Durvalumab pour les patients atteints d'un CPNPC avancé progressant sous immunothérapie de première intention (CORAL-Lung)

Critère d'intégration:

• Patients CBNPC avancés ou métastatiques (stade 3 ou stade 4) histologiquement prouvés non candidats à un traitement curatif - intention.

• Ont déjà été traités par une immunothérapie antérieure (c'est-à-dire anticorps anti-PD1 ou anti-PD-L1, avec ou sans chimiothérapie) pour le NSCLC avancé ou métastatique. Les lignes de traitement systémiques supplémentaires pour les maladies métastatiques ne sont pas autorisées.

  1. Les lignes de traitement de chimiothérapie antérieures administrées plus tôt pour une maladie non métastatique (adjuvante, néo-adjuvante) sont autorisées si elles sont terminées plus de six mois avant le diagnostic de la maladie avancée.
  2. Patients récidivant dans les six mois suivant la fin de l'immunothérapie adjuvante/d'entretien (par ex. durvalumab post-chimiorads) sont éligibles pour l'étude si aucun traitement systémique supplémentaire n'a été administré avant l'inscription à l'étude (cette situation est considérée comme équivalente à une progression sous immunothérapie de première ligne).
• Progression radiologique documentée sous immunothérapie. La durée minimale du traitement en immunothérapie de première intention est de 12 semaines. La progression de la maladie doit être confirmée par une nouvelle échographie effectuée au moins 4 semaines après la première progression objective.
• Disponibilité d'au moins 1 site pathologique non irradié auparavant pour servir de cible à la radiothérapie. Cependant, un site de maladie qui a progressé après avoir reçu une radiothérapie antérieure peut servir de cible de radiothérapie dans cet essai.
• Disponibilité d'au moins 1 lésion mesurable non irradiée auparavant qui n'est pas prévue pour être irradiée pendant l'étude et mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1.
• Disponibilité d'au moins 1 site de la maladie adapté à la procédure de biopsie (sauf si le patient a subi une post-progression de la biopsie sous immunothérapie), de préférence, au site de progression de la maladie sous immunothérapie. Les échantillons d'aspiration à l'aiguille fine, d'ascite ou d'épanchement ne sont pas acceptables. Des sites sélectionnés pour la biopsie peuvent ensuite servir de cibles de radiothérapie.
• Le patient doit avoir eu un intervalle sans traitement d'au moins 4 semaines à partir de tout traitement antérieur (y compris une intervention chirurgicale majeure) avant le début des médicaments à l'étude.

Interventions chirurgicales mineures (telles que définies par l'investigateur) : 7 jours postopératoires.

Les patients qui reçoivent une radiothérapie palliative pour des lésions tumorales non ciblées ont besoin d'une période de sevrage de 7 jours.

• Avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1 et une espérance de vie minimale de 12 semaines.

• Avoir une fonction normale adéquate des organes et de la moelle, y compris les éléments suivants :

  1. Nombre absolu de neutrophiles ≥1,0 ​​× 109/L.
  2. Numération plaquettaire ≥ 75× 109/L.
  3. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.
  4. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou ≤ 5 × LSN en présence de métastases hépatiques.
  5. Bilirubine totale (TBL) ≤ 1,5 × LSN ou pour les patients atteints de la maladie de Gilbert documentée/suspectée, bilirubine ≤ 2 × LSN.
  6. Créatinine ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (la clairance de la créatinine peut être mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault ; la mesure/le calcul n'est requis que lorsque la créatinine est > 1,5 × LSN).
• Poids corporel> 30 kg
• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai avant toute procédure spécifique à l'étude. Le sujet doit également donner son consentement pour l'étude translationnelle corrélative.
• Sujets masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé.

• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
  • Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les sujets masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate, en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Progression (telle que définie par RECIST 1.1) dans les 12 semaines suivant le début de l'immunothérapie (ce critère vise à exclure les patients présentant une résistance primaire ; cette étude se concentre sur la résistance acquise).
• Exposition antérieure à un anti CTLA-4, y compris le tremelimumab
• Toutes les cibles potentielles de radiothérapie impliquent un risque élevé de toxicité importante.
• Réponse mitigée à l'immunothérapie, où la croissance ne s'est produite que dans une seule lésion susceptible d'être amendée par une radiothérapie à visée curative (ce critère vise à exclure les patients les plus susceptibles de bénéficier d'une radiothérapie ciblée à la masse croissante et à la poursuite de l'immunothérapie).
• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le Médecin d'étude. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
• Tout événement indésirable antérieur lié au système immunitaire de grade 3 ou supérieur (conformément à la version 5.0 du CTCAE).
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude
• Progression des métastases cérébrales. Les métastases cérébrales stables (basées sur au moins deux tests d'imagerie cérébrale avec un intervalle de 4 semaines ou plus) sont autorisées (y compris les lésions non traitées) tant qu'il n'y a pas besoin de stéroïdes en raison de la propagation du cerveau pendant ≥ 4 semaines avant le début de traitement de l'étude.
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Les patients dont les échantillons de tumeurs sont connus pour avoir des mutations activatrices dans le gène EGFR, des translocations du gène ALK ou un réarrangement du gène ROS1 qui sont indiqués pour un traitement par thérapie TKI approuvée sont exclus.
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires nécessitant un traitement systémique au cours de l'année précédant le traitement à l'étude, y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [par exemple, la colite ou la maladie de Crohn], la diverticulite à l'exception de la diverticulose, la maladie cœliaque (ou d'autres affections chroniques gastro-intestinales graves associées à la diarrhée), le lupus disséminé érythémateux, syndrome de sarcoïdose, syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite), maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite. Les exceptions à ce critère sont les suivantes : Patients atteints de vitiglio ou d'alopécie, Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite à un syndrome de Hashimoto) et stables sous traitement hormonal substitutif ne nécessitant pas de traitement systémique, Psoriasis ne nécessitant pas de traitement. Des exceptions supplémentaires sont toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique et les patients atteints de la maladie cœliaque contrôlés par un régime alimentaire seul. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation du médecin de l'étude.
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes : stéroïdes intranasaux, inhalés ou topiques, ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire). Les corticoïdes systémiques à doses physiologiques sont autorisés jusqu'à 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent. Les stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie) sont autorisés.
• Infection active par l'hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB [HBsAg]), l'hépatite C ou la tuberculose. Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps contre l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si ARN du VHC. L'évaluation clinique de la tuberculose comprend les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, ainsi que le dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale.
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
• Patients greffés d'organes.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation de la propriété intellectuelle ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, symptomatique insuffisance cardiaque congestive, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du patient de donner son consentement éclairé par écrit.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire à l'exception de : Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 3 ans avant la première dose d'IP et présentant un faible risque potentiel de récidive, Cancer de la peau non mélanome ou lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de maladie , carcinome in situ correctement traité (CCIS du sein, cancer du col de l'utérus non invasif, etc.) sans signe de maladie. Les patients atteints de tumeurs à très faible risque de propagation métastatique et de récidive qui ont été traités avec succès dans un but curatif (par ex. tumeur carcinoïde locale réséquée, cancer de la vessie de bas grade réséqué, non invasif sur le plan musculaire) peut être considéré pour inclusion en fonction de la décision du médecin de l'étude.
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de médicaments à l'étude.
• Avoir reçu un traitement avec un produit expérimental ou une utilisation non approuvée d'un médicament ou d'un dispositif dans les 28 jours précédant la dose initiale des médicaments à l'étude, ou être simultanément inscrit à tout autre type de recherche médicale jugée non scientifiquement ou médicalement compatible avec cette étude.
• Patientes enceintes ou allaitantes.