Radioterapia concomitante, tremelimumab e durvalumab per i pazienti con NSCLC avanzato che progrediscono con l'immunoterapia di prima linea (CORAL-Lung)

Criterio di inclusione:

• Pazienti con NSCLC avanzato o metastatico (stadio 3 o stadio 4) istologicamente provato non candidati al trattamento con intento curativo.

• Sono stati precedentemente trattati con una precedente immunoterapia (es. anticorpi anti-PD1 o anti-PD-L1, con o senza chemioterapia) per NSCLC avanzato o metastatico. Non sono consentite ulteriori linee di trattamento sistemico per la malattia metastatica.

  1. Precedenti linee di trattamento chemioterapico somministrato in precedenza per malattia non metastatica (adiuvante, neo-adiuvante) sono consentite se completate più di sei mesi prima della diagnosi di malattia avanzata.
  2. Pazienti che ricorrono entro sei mesi dalla fine dell'immunoterapia adiuvante/di mantenimento (ad es. durvalumab post-chemorads) sono eleggibili per lo studio se non è stato somministrato alcun trattamento sistemico aggiuntivo prima dell'arruolamento nello studio (questa situazione è considerata equivalente alla progressione con l'immunoterapia di prima linea).
• Progressione radiologica documentata in immunoterapia. Il tempo minimo di trattamento con l'immunoterapia di prima linea è di 12 settimane. La progressione della malattia deve essere confermata da una scansione ripetuta eseguita almeno 4 settimane dopo la prima progressione oggettiva.
• Disponibilità di almeno 1 sito di malattia non precedentemente irradiato da utilizzare come bersaglio per la radioterapia. Tuttavia, un sito della malattia che è progredito dopo aver ricevuto in precedenza la radioterapia può servire come bersaglio della radioterapia in questo studio.
• Disponibilità di almeno 1 lesione misurabile non precedentemente irradiata che non è pianificata per essere irradiata durante lo studio e misurabile come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.
• Disponibilità di almeno 1 sito di malattia idoneo per la procedura di biopsia (a meno che il paziente non abbia subito una biopsia postprogressione in immunoterapia), preferibilmente nel sito di progressione della malattia in immunoterapia. I campioni di agoaspirato, ascite o versamento non sono accettabili. I siti selezionati per la biopsia possono servire in seguito come bersagli radioterapici.
• - Il paziente deve aver avuto un intervallo libero dal trattamento di almeno 4 settimane da qualsiasi terapia precedente (inclusi interventi chirurgici maggiori) prima di iniziare i farmaci in studio.

Procedure chirurgiche minori (come definite dallo sperimentatore): 7 giorni post-operatori.

I pazienti che ricevono radiazioni palliative per lesioni tumorali non target necessitano di un periodo di washout di 7 giorni.

• Avere un performance status ECOG di 0 o 1 e un'aspettativa di vita minima di 12 settimane.

• Avere un'adeguata normale funzione degli organi e del midollo, inclusi i seguenti:

  1. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0 ​​× 109/L.
  2. Conta piastrinica ≥ 75 × 109/L.
  3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL.
  4. Alanina aminotransferasi (ALT) e Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o ≤ 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche.
  5. Bilirubina totale (TBL) ≤ 1,5 × ULN o per i pazienti con malattia di Gilbert documentata/sospetta, bilirubina ≤ 2 × ULN.
  6. Creatinina ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 40 ml/min (la clearance della creatinina può essere misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault; la misurazione/calcolo è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 × ULN).
• Peso corporeo >30 kg
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per la sperimentazione prima di qualsiasi procedura specifica dello studio. Il soggetto deve anche fornire il consenso per lo studio traslazionale correlativo.
• Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni il giorno della firma del consenso informato.

• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
  • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• I soggetti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Criteri di esclusione:

• Progressione (come definita da RECIST 1.1) entro 12 settimane dall'inizio dell'immunoterapia (questo criterio mira all'esclusione dei pazienti con resistenza primaria; questo studio si concentra sulla resistenza acquisita).
• Precedente esposizione ad anti CTLA-4, incluso tremelimumab
• Tutti i potenziali bersagli della radioterapia comportano un alto rischio di tossicità significativa.
• Risposta mista all'immunoterapia, in cui la crescita si è verificata solo in una singola lesione che è modificabile alla radioterapia con intento curativo (questo criterio mira a escludere i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare della radioterapia mirata alla massa crescente e alla continuazione dell'immunoterapia).
• Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione I pazienti con neuropatia di Grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il Medico dello studio. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
• Eventuali precedenti eventi avversi immuno-correlati di grado 3 o superiore (come da CTCAE versione 5.0).
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio
• Metastasi cerebrali in progressione. Sono consentite metastasi cerebrali stabili (basate su almeno due test di imaging cerebrale con un intervallo di 4 settimane o più) (comprese le lesioni non trattate) a condizione che non siano necessari steroidi a causa della diffusione cerebrale per ≥4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Sono esclusi i pazienti i cui campioni di tumore sono noti per avere mutazioni attivanti nel gene EGFR, traslocazioni del gene ALK o riarrangiamento del gene ROS1 che sono indicati per il trattamento con terapia TKI approvata.
• Disturbi autoimmuni o infiammatori che richiedono un trattamento sistemico durante l'anno precedente al trattamento in studio, inclusa la malattia infiammatoria intestinale [p. es., colite o morbo di Crohn], diverticolite ad eccezione della diverticolosi, celiachia (o altre gravi condizioni croniche gastrointestinali associate a diarrea), lupus sistemico eritematoso, sindrome di sarcoidosi, sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangioite), morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite. Fanno eccezione a questo criterio: Pazienti con vitiglio o alopecia, Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) e stabili in sostituzione ormonale che non richiedono trattamento sistemico, Psoriasi che non richiede trattamento. Ulteriori eccezioni sono qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica e pazienti con malattia celiaca controllati solo dalla dieta. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Le seguenti sono eccezioni a questo criterio: Steroidi intranasali, inalatori o topici o iniezioni locali di steroidi (ad esempio, iniezione intraarticolare). I corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche sono consentiti fino a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente. Sono consentiti steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC).
• Infezione attiva da epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV [HBsAg]), epatite C o tubercolosi. Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per RNA dell'HCV. La valutazione clinica della tubercolosi include la storia clinica, l'esame obiettivo e i risultati radiografici e il test della tubercolosi in linea con la pratica locale.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
• Pazienti trapiantati di organi.
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione dell'IP o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio, inclusa, ma non limitata a, malattia intercorrente incontrollata, inclusa ma non limitata a, infezione in corso o attiva, sintomatica insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente a dare il consenso informato scritto.
• Anamnesi di un altro tumore maligno primario ad eccezione di: tumore maligno trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥3 anni prima della prima dose di IP e con basso potenziale rischio di recidiva, cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia , carcinoma in situ adeguatamente trattato (DCIS mammario, carcinoma cervicale non invasivo, ecc.) senza evidenza di malattia. Pazienti con tumori a bassissimo rischio di diffusione metastatica e recidiva che sono stati trattati con successo con intento curativo (ad es. tumore carcinoide locale resecato, carcinoma della vescica recettore di basso grado, non muscolo-invasivo) può essere preso in considerazione per l'inclusione in base alla decisione del medico dello studio.
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di farmaci in studio.
• Avere ricevuto un trattamento con un prodotto sperimentale o l'uso non approvato di un farmaco o dispositivo entro 28 giorni prima della dose iniziale di farmaci in studio, o sono contemporaneamente iscritti a qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicata non compatibile dal punto di vista scientifico o medico con questo studio.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento.