Begleitende Strahlentherapie, Tremelimumab und Durvalumab für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die mit einer Erstlinien-Immuntherapie fortschreiten (CORAL-Lung)

Einschlusskriterien:

• Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem (Stadium 3 oder Stadium 4) histologisch bestätigtem NSCLC, die nicht für eine Behandlung mit kurativer Absicht in Frage kommen.

• Wurden zuvor mit einer früheren Immuntherapie behandelt (d. h. Anti-PD1- oder Anti-PD-L1-Antikörper, mit oder ohne Chemotherapie) bei fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC. Zusätzliche systemische Behandlungslinien für metastasierende Erkrankungen sind nicht erlaubt.

  1. Frühere Chemotherapie-Behandlungslinien, die früher für eine nicht metastasierte Erkrankung (adjuvant, neo-adjuvant) verabreicht wurden, sind zulässig, wenn sie mehr als sechs Monate vor der Diagnose einer fortgeschrittenen Erkrankung abgeschlossen wurden.
  2. Patienten, die innerhalb von sechs Monaten nach Ende der adjuvanten/erhaltenden Immuntherapie wiederkehren (z. Durvalumab nach Chemoraden) sind für die Studie geeignet, wenn vor der Aufnahme in die Studie keine zusätzliche systemische Behandlung verabreicht wurde (diese Situation wird als äquivalent zu einer Progression unter einer Erstlinien-Immuntherapie angesehen).
• Dokumentierte radiologische Progression unter Immuntherapie. Die minimale Behandlungsdauer bei der Erstlinien-Immuntherapie beträgt 12 Wochen. Eine fortschreitende Erkrankung muss durch einen Wiederholungsscan bestätigt werden, der mindestens 4 Wochen nach der ersten objektiven Progression durchgeführt wird.
• Verfügbarkeit von mindestens 1 Krankheitsstelle, die zuvor nicht bestrahlt wurde, um als Ziel für die Strahlentherapie zu dienen. Allerdings kann eine Krankheitsstelle, die nach vorheriger Strahlentherapie fortschritt, als Strahlentherapieziel in dieser Studie dienen.
• Verfügbarkeit von mindestens 1 messbaren Läsion, die nicht zuvor bestrahlt wurde, die während der Studie nicht bestrahlt werden soll und messbar ist, wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) definiert 1.1.
• Verfügbarkeit von mindestens 1 Krankheitsstelle, die für ein Biopsieverfahren geeignet ist (es sei denn, der Patient hatte eine Biopsie nach dem Fortschreiten der Immuntherapie), vorzugsweise am Ort der Krankheitsprogression unter Immuntherapie. Feinnadelaspirate, Aszites oder Ergussproben sind nicht akzeptabel. Ausgewählte Biopsiestellen können anschließend als Strahlentherapieziele dienen.
• Der Patient muss vor Beginn der Studienmedikamente ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 4 Wochen nach einer vorherigen Therapie (einschließlich größerer Operationen) gehabt haben.

Kleinere chirurgische Eingriffe (wie vom Prüfarzt definiert): 7 postoperative Tage.

Patienten, die eine palliative Bestrahlung für Nicht-Zieltumorläsionen erhalten, benötigen eine Auswaschphase von 7 Tagen.

• einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 und eine Mindestlebenserwartung von 12 Wochen haben.

• Eine angemessene normale Organ- und Markfunktion haben, einschließlich der folgenden:

  1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 109/l.
  2. Thrombozytenzahl ≥ 75× 109/l.
  3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl.
  4. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × der oberen Normgrenze (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder ≤ 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
  5. Gesamtbilirubin (TBL) ≤ 1,5 × ULN oder bei Patienten mit dokumentierter/vermuteter Gilbert-Krankheit, Bilirubin ≤ 2 × ULN.
  6. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (Kreatinin-Clearance kann gemessen oder mit der Gleichung von Cockcroft und Gault berechnet werden; Messung/Berechnung ist nur erforderlich, wenn Kreatinin > 1,5 × ULN ist).
• Körpergewicht >30kg
• Bereit und in der Lage sein, vor allen studienspezifischen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben. Der Proband muss auch seine Zustimmung zu einer korrelativen translationalen Studie geben.
• Männliche oder weibliche Probanden, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sind.

• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
  • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

Ausschlusskriterien:

• Progression (wie in RECIST 1.1 definiert) innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Immuntherapie (dieses Kriterium zielt auf den Ausschluss von Patienten mit primärer Resistenz ab; diese Studie konzentriert sich auf erworbene Resistenzen).
• Vorherige Exposition gegenüber Anti-CTLA-4, einschließlich Tremelimumab
• Alle potenziellen Strahlentherapieziele beinhalten ein hohes Risiko einer signifikanten Toxizität.
• Gemischtes Ansprechen auf die Immuntherapie, bei der das Wachstum nur in einer einzelnen Läsion auftrat, die einer Strahlentherapie mit kurativer Absicht zugänglich ist (dieses Kriterium zielt darauf ab, Patienten auszuschließen, die mit größerer Wahrscheinlichkeit von einer gezielten Strahlentherapie auf die wachsende Masse und die Fortsetzung der Immuntherapie profitieren).
• Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE-Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten Studienarzt. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
• Alle früheren immunvermittelten unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder höher (gemäß CTCAE Version 5.0).
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments
• Fortschreitende Hirnmetastasen. Stabile Hirnmetastasen (basierend auf mindestens zwei bildgebenden Untersuchungen des Gehirns im Abstand von mindestens 4 Wochen) sind zulässig (einschließlich unbehandelter Läsionen), solange keine Notwendigkeit für Steroide aufgrund der Hirnausbreitung für ≥ 4 Wochen vor Beginn besteht Studienbehandlung.
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Patienten, deren Tumorproben bekanntermaßen aktivierende Mutationen im EGFR-Gen, Translokationen des ALK-Gens oder Umlagerungen des ROS1-Gens aufweisen, die für eine Behandlung mit einer zugelassenen TKI-Therapie indiziert sind, sind ausgeschlossen.
• Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen, die während des Jahres vor der Studienbehandlung eine systemische Behandlung erfordern, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis mit Ausnahme von Divertikulose, Zöliakie (oder andere schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall), systemischer Lupus Erythematodes, Sarkoidose-Syndrom, Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis), Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind: Patienten mit Vitiglio oder Alopezie, Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom) und stabiler Hormonersatztherapie, die keine systemische Behandlung erfordern, Psoriasis, die keine Behandlung erfordert. Weitere Ausnahmen sind alle chronischen Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern, und Patienten mit Zöliakie, die nur durch Diät kontrolliert werden können. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind: Intranasale, inhalative oder topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion). Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen sind bis zu 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent erlaubt. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation) sind erlaubt.
• Aktive Infektion mit Hepatitis B (bekannter positiver HBV-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis), Hepatitis C oder Tuberkulose. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind geeignet HCV-RNA. Die klinische Bewertung der Tuberkulose umfasst die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests in Übereinstimmung mit der örtlichen Praxis.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS) in Zusammenhang stehende Krankheit.
• Organtransplantierte Patienten.
• Jeder Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Bewertung von IP oder die Interpretation der Patientensicherheit oder Studienergebnisse beeinträchtigen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatisch kongestive Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko für das Auftreten von unerwünschten Ereignissen erheblich erhöhen oder die Fähigkeit beeinträchtigen würden des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Anamnese eines anderen primären Malignoms mit Ausnahme von: Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Krankheit ≥ 3 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist, Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Krankheit , adäquat behandeltes Carcinoma in situ (Brust-DCIS, nicht-invasiver Gebärmutterhalskrebs usw.) ohne Anzeichen einer Erkrankung. Patienten mit Tumoren mit sehr geringem Metastasierungs- und Rezidivrisiko, die erfolgreich in kurativer Absicht behandelt wurden (z. resezierter lokaler karzinoider Tumor, resezierter niedriggradiger, nicht muskelinvasiver Blasenkrebs) können basierend auf der Entscheidung des Studienarztes für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente.
• innerhalb von 28 Tagen vor der Anfangsdosis der Studienmedikamente eine Behandlung mit einem Prüfprodukt oder eine nicht zugelassene Verwendung eines Arzneimittels oder Geräts erhalten haben oder gleichzeitig an einer anderen Art von medizinischer Forschung teilnehmen, die als wissenschaftlich oder medizinisch nicht mit dieser Studie vereinbar beurteilt wird.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen.