Samtidig strålbehandling, tremelimumab och durvalumab för avancerade NSCLC-patienter som utvecklas med första linjens immunterapi (CORAL-Lung)

Inklusionskriterier:

• Avancerade eller metastaserande (steg 3 eller steg 4) histologiskt bevisade NSCLC-patienter är inte kandidater för kurativ behandling.

• Har tidigare behandlats med en tidigare immunterapi (dvs. anti-PD1- eller anti-PD-L1-antikroppar, med eller utan kemoterapi) för avancerad eller metastaserande NSCLC. Ytterligare systemiska behandlingslinjer för metastaserande sjukdom är inte tillåtna.

  1. Tidigare behandlingslinjer för kemoterapi som administrerats tidigare för icke-metastaserande sjukdom (adjuvans, neo-adjuvans) är tillåtna om de avslutas mer än sex månader före diagnos av avancerad sjukdom.
  2. Patienter som återkommer inom sex månader efter avslutad adjuvant/underhållsimmunterapi (t. durvalumab post-kemorader) är kvalificerade för studien om ingen ytterligare systemisk behandling administrerades innan inskrivningen i studien (denna situation anses vara likvärdig med progression av första linjens immunterapi).
• Dokumenterad radiologisk progression på immunterapi. Minimal behandlingstid vid första linjens immunterapi är 12 veckor. Progressiv sjukdom måste bekräftas genom en upprepad skanning som utförs minst 4 veckor efter den första objektiva progressionen.
• Tillgänglighet av minst 1 sjukdomsställe som inte tidigare bestrålats för att fungera som mål för strålbehandling. Ett sjukdomsställe som utvecklats efter att ha fått tidigare strålbehandling kan dock fungera som strålbehandlingsmål i denna studie.
• Tillgänglighet av minst 1 mätbar lesion som inte tidigare bestrålats som inte är planerad att bestrålas under studien och mätbar enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
• Tillgänglighet av minst 1 sjukdomsställe som är lämpligt för biopsiprocedur (såvida inte patienten har genomgått en biopsipostprogression på immunterapi), helst vid platsen för sjukdomsprogression vid immunterapi. Finnålsaspirat, ascites eller effusionsprover är inte acceptabla. Utvalda platser för biopsi kan fungera efteråt som strålbehandlingsmål.
• Patienten måste ha haft ett behandlingsfritt intervall på minst 4 veckor från någon tidigare behandling (inklusive större operation) innan studieläkemedel påbörjas.

Mindre kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren): 7 dagar efter operationen.

Patienter som får palliativ strålning för icke-måltumörskador behöver en tvättperiod på 7 dagar.

• Ha en ECOG-prestandastatus på 0 eller 1 och en förväntad livslängd på minst 12 veckor.

• Ha tillräcklig normal organ- och märgfunktion, inklusive följande:

  1. Absolut antal neutrofiler ≥1,0 ​​× 109/L.
  2. Trombocytantal ≥ 75× 109/L.
  3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
  4. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 × den övre normalgränsen (ULN) om inga påvisbara levermetastaser eller ≤ 5 × ULN i närvaro av levermetastaser.
  5. Totalt bilirubin (TBL) ≤ 1,5 × ULN eller för patienter med dokumenterad/misstänkt Gilberts sjukdom, bilirubin ≤ 2 × ULN.
  6. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 40 mL/min (kreatininclearance kan mätas eller beräknas med Cockcrofts och Gaults ekvation; mätning/beräkning krävs endast när kreatinin är >1,5 × ULN).
• Kroppsvikt >30 kg
• Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke för prövningen före eventuella studiespecifika procedurer. Försökspersonen måste också ge samtycke till korrelativ translationell studie.
• Manliga eller kvinnliga försökspersoner som är ≥ 18 år på dagen för undertecknandet av det informerade samtycket.

• Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

  • Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinnor ≥50 år skulle betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med sista menopausen. mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod under studiens gång under 180 dagar efter den sista dosen av studiemedicinen.
• Manliga försökspersoner i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod, med början med den första dosen av studieterapin till och med 180 dagar efter den sista dosen av studieterapin.

Exklusions kriterier:

• Progression (enligt definitionen av RECIST 1.1) inom 12 veckor från start av immunterapi (detta kriterium syftar till att utesluta patienter med primär resistens; denna studie fokuserar på förvärvad resistens).
• Tidigare exponering för anti-CTLA-4, inklusive tremelimumab
• Alla potentiella strålbehandlingsmål innebär hög risk för betydande toxicitet.
• Blandat svar på immunterapi, där tillväxt endast inträffade i en enskild lesion som kan ändras till strålbehandling med kurativ avsikt (detta kriterium syftar till att utesluta patienter som är mer benägna att dra nytta av riktad strålbehandling till den växande massan och fortsättningen av immunterapi).
• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med Studera läkare. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller tremelimumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
• Alla tidigare immunrelaterade biverkningar grad 3 eller högre (enligt CTCAE version 5.0).
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen
• Progredierande hjärnmetastaser. Stabil hjärnmetastasering (baserat på minst två hjärnavbildningstester med 4 veckors intervall eller mer) är tillåtna (inklusive obehandlade lesioner) så länge som det inte finns något behov av steroider på grund av hjärnans spridning i ≥4 veckor före start av studiebehandling.
• Historik av leptomeningeal karcinomatos
• Patienter vars tumörprover är kända för att ha aktiverande mutationer i EGFR-genen, translokationer av ALK-genen eller omarrangemang av ROS1-genen som är indicerade för behandling med godkänd TKI-terapi exkluderas.
• Autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar som kräver systemisk behandling under året före studiebehandling inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit med undantag av divertikulos, celiaki (eller andra allvarliga gastrointestinala kroniska tillstånd i samband med diarré), systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom, Wegeners syndrom (granulomatos med polyangiit), Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit. Följande är undantag från detta kriterium: Patienter med vittiglio eller alopeci, Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) och stabila på hormonersättning som inte kräver systemisk behandling, Psoriasis som inte kräver behandling. Ytterligare undantag är alla kroniska hudtillstånd som inte kräver systemisk terapi och patienter med celiaki kontrollerad av enbart diet. Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren.
• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab. Följande är undantag från detta kriterium: Intranasala, inhalerade eller topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion). Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser tillåts upp till 10 mg/dag av prednison eller motsvarande. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering) är tillåtna.
• Aktiv infektion med hepatit B (känt positivt HBV-ytantigen[HBsAg]-resultat), hepatit C eller tuberkulos. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV RNA. Klinisk utvärdering av tuberkulos inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd samt TB-testning i linje med lokal praxis.
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom.
• Organtransplanterade patienter.
• Varje tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle störa utvärderingen av IP eller tolkningen av patientsäkerhet eller studieresultat, inklusive, men inte begränsat till, okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatriska sjukdomar/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller kompromisser. av patienten att ge skriftligt informerat samtycke.
• Historik av annan primär malignitet förutom: Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥3 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall, Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom , adekvat behandlat karcinom in situ (bröst DCIS, icke-invasiv livmoderhalscancer, etc.) utan tecken på sjukdom. Patienter med tumörer med mycket låg risk för metastatisk spridning och återfall som behandlades framgångsrikt med en kurativ avsikt (t. resekterad lokal karcinoid tumör, recederad låggradig, icke-muskelinvasiv blåscancer) kan övervägas för inkludering baserat på beslut av studieläkaren.
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedel.
• Har fått behandling med en prövningsprodukt eller icke godkänd användning av ett läkemedel eller en enhet inom 28 dagar före den initiala dosen av studieläkemedel, eller är samtidigt inskriven i någon annan typ av medicinsk forskning som inte bedöms vara vetenskapligt eller medicinskt förenlig med denna studie.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar.