Radioterapia concomitante, Tremelimumab y Durvalumab para pacientes con NSCLC avanzado que progresan con inmunoterapia de primera línea (CORAL-Lung)

Criterios de inclusión:

• Pacientes con NSCLC avanzado o metastásico (etapa 3 o etapa 4) comprobado histológicamente que no son candidatos para un tratamiento con intención curativa.

• Han sido tratados previamente con una inmunoterapia previa (es decir, anticuerpos anti-PD1 o anti-PD-L1, con o sin quimioterapia) para NSCLC avanzado o metastásico. No se permiten líneas de tratamiento sistémico adicionales para enfermedad metastásica.

  1. Se permiten líneas de tratamiento de quimioterapia anteriores administradas antes para enfermedad no metastásica (adyuvante, neoadyuvante) si se completaron más de seis meses antes del diagnóstico de enfermedad avanzada.
  2. Pacientes que recurren dentro de los seis meses posteriores al final de la inmunoterapia adyuvante/de mantenimiento (p. durvalumab post-chemorads) son elegibles para el estudio si no se administró ningún tratamiento sistémico adicional antes de la inscripción en el estudio (esta situación se considera equivalente a la progresión en la inmunoterapia de primera línea).
• Progresión radiológica documentada con inmunoterapia. El tiempo mínimo de tratamiento con inmunoterapia de primera línea es de 12 semanas. La enfermedad progresiva debe confirmarse mediante una exploración repetida realizada al menos 4 semanas después de la primera progresión objetiva.
• Disponibilidad de al menos 1 sitio de la enfermedad no irradiado previamente para que sirva como objetivo para la radioterapia. Sin embargo, un sitio de la enfermedad que progresó después de haber recibido radioterapia previamente puede servir como objetivo de radioterapia en este ensayo.
• Disponibilidad de al menos 1 lesión medible no irradiada previamente que no esté planificada para ser irradiada durante el estudio y medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Disponibilidad de al menos 1 sitio de la enfermedad adecuado para el procedimiento de biopsia (a menos que el paciente haya tenido una biopsia después de la progresión de la inmunoterapia), preferiblemente, en el sitio de la progresión de la enfermedad con la inmunoterapia. Las muestras de aspirado con aguja fina, ascitis o efusión no son aceptables. Los sitios seleccionados para la biopsia pueden servir después como objetivos de radioterapia.
• El paciente debe haber tenido un intervalo libre de tratamiento de al menos 4 semanas desde cualquier terapia anterior (incluye cirugía mayor) antes de comenzar con los medicamentos del estudio.

Procedimientos quirúrgicos menores (según la definición del investigador): 7 días posteriores a la operación.

Los pacientes que reciben radiación paliativa para lesiones tumorales no diana necesitan un período de lavado de 7 días.

• Tener un estado funcional ECOG de 0 o 1 y una esperanza de vida mínima de 12 semanas.

• Tener un funcionamiento normal adecuado de los órganos y la médula, incluidos los siguientes:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 ​​× 109/L.
  2. Recuento de plaquetas ≥ 75× 109/L.
  3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
  4. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × el límite superior de la normalidad (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o ≤ 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas.
  5. Bilirrubina total (TBL) ≤ 1,5 × ULN o para pacientes con enfermedad de Gilbert documentada/sospechada, bilirrubina ≤ 2 × ULN.
  6. Creatinina ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min (el aclaramiento de creatinina se puede medir o calcular mediante la ecuación de Cockcroft y Gault; la medición/cálculo solo es necesario cuando la creatinina es >1,5 × LSN).
• Peso corporal >30 kg
• Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo antes de cualquier procedimiento específico del estudio. El sujeto también debe dar su consentimiento para el estudio translacional correlativo.
• Sujetos masculinos o femeninos que tengan ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio hasta 180 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Los sujetos masculinos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 180 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

• Progresión (como se define en RECIST 1.1) dentro de las 12 semanas desde el inicio de la inmunoterapia (este criterio tiene como objetivo la exclusión de pacientes con resistencia primaria; este estudio se centra en la resistencia adquirida).
• Exposición previa a anti CTLA-4, incluido tremelimumab
• Todos los posibles objetivos de radioterapia implican un alto riesgo de toxicidad significativa.
• Respuesta mixta a la inmunoterapia, donde el crecimiento se produjo solo en una lesión única que se puede corregir con radioterapia con intención curativa (este criterio tiene como objetivo excluir a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de la radioterapia dirigida a la masa en crecimiento y la continuación de la inmunoterapia).
• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión Los pacientes con neuropatía de Grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el Médico del estudio. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Cualquier evento adverso previo relacionado con el sistema inmunitario de grado 3 o superior (según CTCAE versión 5.0).
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio
• Metástasis cerebral progresiva. Se permiten metástasis cerebrales estables (basadas en al menos dos pruebas de imágenes cerebrales con un intervalo de 4 semanas o más) (incluidas las lesiones no tratadas) siempre que no se requieran esteroides debido a la diseminación cerebral durante ≥4 semanas antes del inicio de la tratamiento de estudio.
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Se excluyen los pacientes cuyas muestras tumorales se sabe que tienen mutaciones activadoras en el gen EGFR, translocaciones del gen ALK o reordenamiento del gen ROS1 que están indicados para el tratamiento con terapia TKI aprobada.
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios que requieren tratamiento sistémico durante el año anterior al tratamiento del estudio, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis con la excepción de diverticulosis, enfermedad celíaca (u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea), lupus sistémico eritematoso, síndrome de sarcoidosis, síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis), enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis. Las siguientes son excepciones a este criterio: Pacientes con vitiglio o alopecia, Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) y estables con reemplazo hormonal que no requieren tratamiento sistémico, Psoriasis que no requiere tratamiento. Las excepciones adicionales son cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica y pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Las siguientes son excepciones a este criterio: esteroides intranasales, inhalados o tópicos, o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular). Se permiten corticoides sistémicos a dosis fisiológicas hasta 10 mg/día de prednisona o su equivalente. Se permiten esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
• Infección activa por hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB [HBsAg]), hepatitis C o tuberculosis. Son elegibles los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg). ARN del VHC. La evaluación clínica de la tuberculosis incluye la historia clínica, el examen físico y los hallazgos radiográficos, y las pruebas de TB de acuerdo con la práctica local.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
• Pacientes trasplantados de órganos.
• Cualquier condición que, en opinión del Investigador, interfiera con la evaluación de IP o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio, incluidas, entre otras, enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infecciones en curso o activas, síntomas insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del requisito del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, excepto por: Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥3 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia, Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno sin evidencia de enfermedad tratados adecuadamente , carcinoma in situ adecuadamente tratado (CDIS de mama, cáncer de cuello uterino no invasivo, etc.) sin evidencia de enfermedad. Pacientes con tumores con muy bajo riesgo de diseminación metastásica y recurrencia que fueron tratados con éxito con intención curativa (p. tumor carcinoide local resecado, cáncer de vejiga no muscular invasivo de bajo grado resecado) se puede considerar para su inclusión según la decisión del médico del estudio.
• Recepción de la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio.
• Haber recibido tratamiento con un producto en investigación o el uso no aprobado de un medicamento o dispositivo dentro de los 28 días anteriores a la dosis inicial de los medicamentos del estudio, o estar inscrito simultáneamente en cualquier otro tipo de investigación médica que no se considere científica o médicamente compatible con este estudio.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando.