Samtidig strålebehandling, tremelimumab og durvalumab til avancerede NSCLC-patienter, der udvikler sig med førstelinjes immunterapi (CORAL-Lung)

Inklusionskriterier:

• Avancerede eller metastaserende (stadie 3 eller stadium 4) histologisk dokumenterede NSCLC-patienter, som ikke er kandidater til kurativ behandling.

• Er tidligere blevet behandlet med én tidligere immunterapi (dvs. anti-PD1 eller anti-PD-L1 antistoffer, med eller uden kemoterapi) til fremskreden eller metastatisk NSCLC. Yderligere systemiske behandlingslinjer for metastatisk sygdom er ikke tilladt.

  1. Tidligere kemoterapibehandlingslinjer administreret tidligere for ikke-metastatisk sygdom (adjuvans, neo-adjuvans) er tilladt, hvis de er afsluttet mere end seks måneder før diagnosen fremskreden sygdom.
  2. Patienter, der gentager sig inden for seks måneder efter afslutningen af ​​adjuverende/vedligeholdelsesimmunterapi (f. durvalumab post-kemorader) er kvalificerede til undersøgelsen, hvis der ikke blev administreret yderligere systemisk behandling før optagelse i undersøgelsen (denne situation anses for at være ækvivalent med progression på første-linje immunterapi).
• Dokumenteret radiologisk progression på immunterapi. Den minimale behandlingstid ved førstelinjeimmunterapi er 12 uger. Progressiv sygdom skal bekræftes ved en gentagen scanning udført mindst 4 uger efter den første objektive progression.
• Tilgængelighed af mindst 1 sygdomssted, der ikke tidligere er bestrålet til at tjene som mål for strålebehandling. Et sygdomssted, der udviklede sig efter tidligere at have modtaget strålebehandling, kan dog tjene som strålebehandlingsmål i dette forsøg.
• Tilgængelighed af mindst 1 målbar læsion, der ikke tidligere er bestrålet, og som ikke er planlagt til at blive bestrålet i løbet af undersøgelsen og målbar som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
• Tilgængelighed af mindst 1 sygdomssted, der er egnet til biopsiprocedure (medmindre patienten har haft en biopsi-postprogression på immunterapi), fortrinsvis på stedet for sygdomsprogression på immunterapi. Finnålsaspirat-, ascites- eller effusionsprøver er ikke acceptable. Udvalgte steder for biopsi kan efterfølgende tjene som strålebehandlingsmål.
• Patienten skal have haft et behandlingsfrit interval på mindst 4 uger fra enhver tidligere behandling (inklusive større operationer) før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin.

Mindre kirurgiske indgreb (som defineret af investigator): 7 dage efter operationen.

Patienter, der modtager palliativ stråling for non-target tumorlæsioner, har brug for en udvaskningsperiode på 7 dage.

• Har en ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1 og en forventet levetid på mindst 12 uger.

• Har tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion, herunder følgende:

  1. Absolut neutrofiltal ≥1,0 ​​× 109/L.
  2. Blodpladeantal ≥ 75× 109/L.
  3. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL.
  4. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × den øvre normalgrænse (ULN), hvis ingen påviselige levermetastaser eller ≤ 5 × ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser.
  5. Total bilirubin (TBL) ≤ 1,5 × ULN eller for patienter med dokumenteret/mistænkt Gilberts sygdom, bilirubin ≤ 2 × ULN.
  6. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min (kreatininclearance kan måles eller beregnes ved Cockcroft og Gaults ligninger; måling/beregning er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 × ULN).
• Kropsvægt >30 kg
• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til forsøget forud for undersøgelsesspecifikke procedurer. Forsøgspersonen skal også give samtykke til korrelativ translationel undersøgelse.
• Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner, der er ≥ 18 år på dagen for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har niveauer af luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
• Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge en passende præventionsmetode, startende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

Ekskluderingskriterier:

• Progression (som defineret af RECIST 1.1) inden for 12 uger efter påbegyndelse af immunterapi (dette kriterium sigter mod udelukkelse af patienter med primær resistens; denne undersøgelse fokuserer på erhvervet resistens).
• Tidligere eksponering for anti-CTLA-4, inklusive tremelimumab
• Alle potentielle strålebehandlingsmål indebærer høj risiko for signifikant toksicitet.
• Blandet respons på immunterapi, hvor vækst kun fandt sted i en enkelt læsion, der kan ændres til strålebehandling med helbredende formål (dette kriterium har til formål at udelukke patienter, der er mere tilbøjelige til at drage fordel af målrettet strålebehandling til den voksende masse og fortsættelse af immunterapi).
• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grad ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne Patienter med Grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med Studielæge. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
• Eventuelle tidligere immunrelaterede bivirkninger grad 3 eller højere (iht. CTCAE version 5.0).
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer
• Progredierende hjernemetastaser. Stabil hjernemetastaser (baseret på mindst to hjernebilleddiagnostiske tests med 4 ugers interval eller mere) er tilladt (inklusive ikke-behandlede læsioner), så længe der ikke er behov for steroider på grund af hjernespredning i ≥4 uger før start af studiebehandling.
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• Patienter, hvis tumorprøver vides at have aktiverende mutationer i EGFR-genet, translokationer af ALK-genet eller omlejring af ROS1-genet, der er indiceret til behandling med godkendt TKI-terapi, er udelukket.
• Autoimmune eller inflammatoriske lidelser, der kræver systemisk behandling i løbet af året før studiebehandling, herunder inflammatorisk tarmsygdom [fx colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis med undtagelse af divertikulose, cøliaki (eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstande forbundet med diarré), systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom, Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitis), Graves' sygdom, leddegigt, hypofysitis, uveitis. Følgende er undtagelser fra dette kriterium: Patienter med vittiglio eller alopeci, patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto-syndrom) og stabile på hormonsubstitution, der ikke kræver systemisk behandling, Psoriasis, der ikke kræver behandling. Yderligere undtagelser er enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi, og patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium: Intranasale, inhalerede eller topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion). Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser er tilladt op til 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende. Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning) er tilladt.
• Aktiv infektion med hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen[HBsAg] resultat), hepatitis C eller tuberkulose. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV RNA. Klinisk tuberkulose-evaluering omfatter klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-testning i overensstemmelse med lokal praksis.
• Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS)-relateret sygdom.
• Organtransplanterede patienter.
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evalueringen af ​​IP eller fortolkningen af ​​patientsikkerheden eller undersøgelsesresultater, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere. af patienten til at give skriftligt informeret samtykke.
• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra: Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥3 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv, Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom , tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ (bryst DCIS, non-invasiv livmoderhalskræft osv.) uden tegn på sygdom. Patienter med tumorer med meget lav risiko for metastatisk spredning og recidiv, som blev behandlet med succes med en helbredende hensigt (f. resekeret lokal carcinoid tumor, receceret lavgradig, ikke-muskelinvasiv blærekræft) kan overvejes til inklusion baseret på undersøgelseslægens beslutning.
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler.
• Har modtaget behandling med et forsøgsprodukt eller ikke-godkendt brug af et lægemiddel eller en enhed inden for 28 dage før den indledende dosis af undersøgelseslægemidler, eller er samtidig optaget i enhver anden form for medicinsk forskning, der vurderes ikke at være videnskabeligt eller medicinsk forenelig med denne undersøgelse.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer.