Radioterapia concomitante, Tremelimumabe e Durvalumabe para pacientes com NSCLC avançado progredindo na imunoterapia de primeira linha (CORAL-Lung)

Critério de inclusão:

• Pacientes com NSCLC avançado ou metastático (estágio 3 ou estágio 4) comprovados histologicamente, não candidatos a tratamento com intenção curativa.

• Foram previamente tratados com uma imunoterapia anterior (i.e. anticorpos anti-PD1 ou anti-PD-L1, com ou sem quimioterapia) para NSCLC avançado ou metastático. Linhas adicionais de tratamento sistêmico para doença metastática não são permitidas.

  1. Linhas de tratamento quimioterápico anteriores administradas anteriormente para doença não metastática (adjuvante, neoadjuvante) são permitidas se concluídas mais de seis meses antes do diagnóstico de doença avançada.
  2. Pacientes recorrentes dentro de seis meses após o término da imunoterapia adjuvante/manutenção (por exemplo, durvalumabe pós-chemorads) são elegíveis para o estudo se nenhum tratamento sistêmico adicional foi administrado antes da inscrição no estudo (essa situação é considerada equivalente à progressão na imunoterapia de primeira linha).
• Progressão radiológica documentada em imunoterapia. O tempo mínimo de tratamento na imunoterapia de primeira linha é de 12 semanas. A doença progressiva precisa ser confirmada por uma varredura repetida realizada pelo menos 4 semanas após a primeira progressão objetiva.
• Disponibilidade de pelo menos 1 local da doença não previamente irradiado para servir como alvo para radioterapia. No entanto, um local da doença que progrediu após ter recebido radioterapia anteriormente pode servir como alvo de radioterapia neste estudo.
• Disponibilidade de pelo menos 1 lesão mensurável não previamente irradiada que não esteja planejada para ser irradiada durante o estudo e mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Disponibilidade de pelo menos 1 local da doença adequado para o procedimento de biópsia (a menos que o paciente tenha feito uma biópsia após a progressão da imunoterapia), de preferência, no local da progressão da doença na imunoterapia. As amostras de aspirado com agulha fina, ascite ou efusão não são aceitáveis. Locais selecionados para biópsia podem servir posteriormente como alvos de radioterapia.
• O paciente deve ter tido um intervalo sem tratamento de pelo menos 4 semanas de qualquer terapia anterior (incluindo cirurgia de grande porte) antes de iniciar os medicamentos do estudo.

Procedimentos cirúrgicos menores (conforme definido pelo investigador): 7 dias de pós-operatório.

Os pacientes que recebem radiação paliativa para lesões tumorais não-alvo precisam de um período de washout de 7 dias.

• Tenha um status de desempenho ECOG de 0 ou 1 e uma expectativa de vida mínima de 12 semanas.

• Têm função normal adequada dos órgãos e da medula, incluindo o seguinte:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​× 109/L.
  2. Contagem de plaquetas ≥ 75× 109/L.
  3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
  4. Alanina aminotransferase (ALT) e Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × o limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou ≤ 5 × LSN na presença de metástases hepáticas.
  5. Bilirrubina total (TBL) ≤ 1,5 × LSN ou para pacientes com doença de Gilbert documentada/suspeita, bilirrubina ≤ 2 × LSN.
  6. Creatinina ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥ 40 mL/min (a depuração de creatinina pode ser medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault; a medição/cálculo só é necessária quando a creatinina é >1,5 × LSN).
• Peso corporal > 30kg
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo antes de qualquer procedimento específico do estudo. O sujeito também deve fornecer consentimento para o estudo translacional correlativo.
• Indivíduos do sexo masculino ou feminino com ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.

• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres <50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
  • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 180 dias após a última dose da medicação do estudo.
• Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 180 dias após a última dose da terapia do estudo.

Critério de exclusão:

• Progressão (conforme definido pelo RECIST 1.1) dentro de 12 semanas a partir do início da imunoterapia (esse critério visa a exclusão de pacientes com resistência primária; este estudo se concentra na resistência adquirida).
• Exposição prévia a anti CTLA-4, incluindo tremelimumabe
• Todos os potenciais alvos de radioterapia envolvem alto risco de toxicidade significativa.
• Resposta mista à imunoterapia, onde o crescimento ocorreu apenas em uma única lesão que é passível de radioterapia com intenção curativa (este critério visa excluir pacientes com maior probabilidade de se beneficiar da radioterapia direcionada à massa crescente e continuação da imunoterapia).
• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão. Pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Médico do Estudo. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
• Quaisquer eventos adversos anteriores relacionados ao sistema imunológico de grau 3 ou superior (conforme CTCAE versão 5.0).
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo
• Metástase cerebral progressiva. Metástases cerebrais estáveis ​​(com base em pelo menos dois exames de imagem cerebral com intervalo de 4 semanas ou mais) são permitidas (incluindo lesões não tratadas), desde que não haja necessidade de esteróides devido à disseminação do cérebro por ≥4 semanas antes do início do tratamento estudar tratamento.
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Pacientes cujas amostras de tumor são conhecidas por terem mutações ativadoras no gene EGFR, translocações do gene ALK ou rearranjo do gene ROS1 que são indicados para tratamento por terapia TKI aprovada são excluídos.
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios que requerem tratamento sistêmico durante o ano anterior ao tratamento do estudo, incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite com exceção de diverticulose, doença celíaca (ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas a diarreia), lúpus sistêmico eritematoso, síndrome de sarcoidose, síndrome de Wegener (granulomatose com poliangeíte), doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte. As seguintes são exceções a este critério: Pacientes com vitiglio ou alopecia, Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) e estáveis ​​em reposição hormonal que não requerem tratamento sistêmico, Psoríase que não requer tratamento. Exceções adicionais são qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica e pacientes com doença celíaca controlados apenas com dieta. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo.
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério: esteróides tópicos, inalatórios ou intranasais, ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular). Os corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas são permitidos até 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada) são permitidos.
• Infecção ativa com hepatite B (resultado conhecido de antígeno de superfície HBV positivo [HBsAg]), hepatite C ou tuberculose. Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg são elegíveis. ARN do VHC. A avaliação clínica da tuberculose inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local.
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Pacientes transplantados de órgãos.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do IP ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo, incluindo, mas não se limitando a, doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em andamento, sintomas insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente para dar consentimento informado por escrito.
• História de outra malignidade primária, exceto para: Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥3 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência, Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença , carcinoma in situ adequadamente tratado (CDIS de mama, câncer cervical não invasivo, etc.) sem evidência de doença. Pacientes com tumores com risco muito baixo de disseminação metastática e recorrência que foram tratados com sucesso com intenção curativa (por exemplo, tumor carcinoide local ressecado, câncer de bexiga não invasivo muscular de baixo grau rececionado) pode ser considerado para inclusão com base na decisão do médico do estudo.
• Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
• Recebeu tratamento com um produto experimental ou uso não aprovado de um medicamento ou dispositivo dentro de 28 dias antes da dose inicial dos medicamentos do estudo ou está inscrito simultaneamente em qualquer outro tipo de pesquisa médica considerada não compatível científica ou clinicamente com este estudo.
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.