Jednoczesna radioterapia, tremelimumab i durwalumab u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z progresją w ramach immunoterapii pierwszego rzutu (CORAL-Lung)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z NSCLC w zaawansowanym stadium lub z przerzutami (stadium 3 lub 4) potwierdzeni histologicznie, niekwalifikujący się do leczenia ukierunkowanego na wyleczenie.

• Byli wcześniej leczeni jedną wcześniejszą immunoterapią (tj. przeciwciała anty-PD1 lub anty-PD-L1, z chemioterapią lub bez) w zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC. Dodatkowe linie leczenia ogólnoustrojowego choroby przerzutowej są niedozwolone.

  1. Wcześniejsze linie chemioterapii zastosowane wcześniej w przypadku choroby bez przerzutów (adiuwant, neoadiuwant) są dozwolone, jeśli zostały zakończone wcześniej niż sześć miesięcy przed rozpoznaniem zaawansowanej choroby.
  2. Pacjenci nawracający w ciągu sześciu miesięcy od zakończenia immunoterapii uzupełniającej/podtrzymującej (np. durvalumab po chemioradzie) kwalifikują się do badania, jeśli przed włączeniem do badania nie zastosowano dodatkowego leczenia ogólnoustrojowego (ta sytuacja jest uważana za równoznaczną z progresją w immunoterapii pierwszego rzutu).
• Udokumentowana progresja radiologiczna w immunoterapii. Minimalny czas leczenia w pierwszej linii immunoterapii wynosi 12 tygodni. Postęp choroby należy potwierdzić powtórnym badaniem wykonanym co najmniej 4 tygodnie po pierwszej obiektywnej progresji.
• Dostępność co najmniej 1 miejsca objętego chorobą, które nie było wcześniej napromieniowane, aby służyć jako cel radioterapii. Jednak miejsce choroby, które postępuje po wcześniejszej radioterapii, może służyć jako cel radioterapii w tym badaniu.
• Dostępność co najmniej 1 mierzalnej zmiany, która nie była wcześniej napromieniana i która nie jest planowana do napromieniania w trakcie badania i jest mierzalna zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
• Dostępność co najmniej 1 miejsca chorobowego nadającego się do biopsji (chyba że pacjent miał biopsję po progresji immunoterapii), najlepiej w miejscu progresji choroby po immunoterapii. Próbki aspiratu cienkoigłowego, płynu puchlinowego lub wysięku są niedopuszczalne. Wybrane miejsca do biopsji mogą później służyć jako cele radioterapii.
• Pacjent musi mieć przerwę w leczeniu wynoszącą co najmniej 4 tygodnie od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii (w tym poważnej operacji) przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami.

Drobne zabiegi chirurgiczne (zgodnie z definicją badacza): 7 dni po operacji.

Pacjenci, którzy otrzymują radioterapię paliatywną z powodu zmian nowotworowych innych niż docelowe, potrzebują okresu wymywania wynoszącego 7 dni.

• Mieć status wydajności ECOG równy 0 lub 1 i minimalną oczekiwaną długość życia wynoszącą 12 tygodni.

• Mają odpowiednią normalną funkcję narządów i szpiku, w tym:

  1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,0 ​​× 109/l.
  2. Liczba płytek krwi ≥ 75 × 109/l.
  3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl.
  4. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN), jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub ≤ 5 × GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby.
  5. Bilirubina całkowita (TBL) ≤ 1,5 × ULN lub u pacjentów z udokumentowaną/podejrzeniem choroby Gilberta bilirubina ≤ 2 × ULN.
  6. Kreatynina ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (klirens kreatyniny można zmierzyć lub obliczyć za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta; pomiar/obliczenie jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny wynosi >1,5 × GGN).
• Masa ciała >30kg
• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem. Uczestnik musi również wyrazić zgodę na korelacyjne badanie translacyjne.
• Osoby płci męskiej lub żeńskiej, które w dniu podpisania świadomej zgody mają ukończone 18 lat.

• Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie badania przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 180 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

Kryteria wyłączenia:

• Progresja (zgodnie z definicją RECIST 1.1) w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia immunoterapii (to kryterium ma na celu wykluczenie pacjentów z pierwotną opornością; to badanie koncentruje się na oporności nabytej).
• Wcześniejsza ekspozycja na anty CTLA-4, w tym tremelimumab
• Wszystkie potencjalne cele radioterapii wiążą się z wysokim ryzykiem znacznej toksyczności.
• Mieszana odpowiedź na immunoterapię, w której wzrost wystąpił tylko w pojedynczej zmianie, którą można skorygować radioterapią mającą na celu wyleczenie (to kryterium ma na celu wykluczenie pacjentów z większym prawdopodobieństwem odniesienia korzyści z celowanej radioterapii do rosnącej masy i kontynuacji immunoterapii).
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność Stopień ≥2 wg NCI CTCAE wynikający z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem Lekarz naukowy. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Wszelkie wcześniejsze zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia 3 lub wyższego (zgodnie z wersją 5.0 CTCAE).
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku
• Postępujące przerzuty do mózgu. Dozwolone są stabilne przerzuty do mózgu (na podstawie co najmniej dwóch badań obrazowych mózgu wykonanych w odstępie co najmniej 4 tygodni) (w tym zmiany nieleczone), o ile nie ma konieczności stosowania sterydów ze względu na rozsiew do mózgu przez ≥4 tygodnie przed rozpoczęciem studiować leczenie.
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Wykluczeni są pacjenci, u których próbki guza mają mutacje aktywujące w genie EGFR, translokacje genu ALK lub rearanżację genu ROS1, które są wskazane do leczenia za pomocą zatwierdzonej terapii TKI.
• Choroby autoimmunologiczne lub zapalne wymagające leczenia ogólnoustrojowego w ciągu roku poprzedzającego leczenie w ramach badania, w tym choroby zapalne jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków z wyjątkiem uchyłkowatości, celiakia (lub inne poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką), toczeń układowy rumieniowaty, zespół sarkoidozy, zespół Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem wielonaczyniowym), choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka. Wyjątek od tego kryterium stanowią: Pacjenci z bielactwem lub łysieniem, Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) i stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej niewymagający leczenia systemowego, Łuszczyca niewymagająca leczenia. Dodatkowymi wyjątkami są wszelkie przewlekłe choroby skóry, które nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego oraz pacjenci z celiakią kontrolowaną wyłącznie dietą. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium stanowią: donosowe, wziewne lub miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe). Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych są dozwolone do 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika. Dozwolone jest stosowanie sterydów jako premedykacji w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacji w tomografii komputerowej).
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV [HBsAg]), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub gruźlica. Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). RNA HCV. Ocena kliniczna gruźlicy obejmuje wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz testy na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Pacjenci z przeszczepionymi narządami.
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę IP lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badań, w tym między innymi niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcję, objawową zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają przestrzeganie wymagań dotyczących badania, znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub upośledzają zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej zgody na piśmie.
• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem: Nowotworu złośliwego leczonego z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥3 lata przed podaniem pierwszej dawki IP i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu Odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry lub soczewicy maligna bez objawów choroby odpowiednio leczony rak in situ (DCIS piersi, nieinwazyjny rak szyjki macicy itp.) bez objawów choroby. Pacjenci z nowotworami o bardzo niskim ryzyku rozprzestrzeniania się przerzutów i nawrotów, których skutecznie leczono z zamiarem wyleczenia (np. wycięty miejscowy rakowiak, wycięty rak pęcherza moczowego o niskim stopniu złośliwości, nienaciekający mięśniówki) można rozważyć włączenie na podstawie decyzji lekarza prowadzącego badanie.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.
• Otrzymali leczenie produktem eksperymentalnym lub nie zatwierdzili użycia leku lub urządzenia w ciągu 28 dni przed początkową dawką badanego leku, lub jednocześnie biorą udział w jakimkolwiek innym rodzaju badań medycznych uznanych za niezgodne naukowo lub medycznie z tym badaniem.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.