Souběžná radioterapie, tremelimumab a durvalumab u pacientů s pokročilým NSCLC s pokrokem v imunoterapii první linie (CORAL-Lung)

Kritéria pro zařazení:

• Pokročilí nebo metastazující (stadium 3 nebo stadium 4) histologicky prokázaní pacienti s NSCLC, kteří nejsou kandidáty na kurativní léčbu.

• byli v minulosti léčeni jednou imunoterapií (tj. anti-PD1 nebo anti-PD-L1 protilátky, s chemoterapií nebo bez ní) pro pokročilé nebo metastatické NSCLC. Další linie systémové léčby pro metastatické onemocnění nejsou povoleny.

  1. Předchozí linie chemoterapie podávané dříve pro nemetastatické onemocnění (adjuvantní, neoadjuvantní) jsou povoleny, pokud jsou dokončeny více než šest měsíců před diagnózou pokročilého onemocnění.
  2. Pacienti s recidivou do šesti měsíců po ukončení adjuvantní/udržovací imunoterapie (např. durvalumab po chemorádech) jsou způsobilí pro studii, pokud před zařazením do studie nebyla podána žádná další systémová léčba (tato situace je považována za ekvivalentní progresi při imunoterapii první linie).
• Dokumentovaná radiologická progrese při imunoterapii. Minimální doba léčby první linie imunoterapie je 12 týdnů. Progresivní onemocnění musí být potvrzeno opakovaným skenem provedeným nejméně 4 týdny po první objektivní progresi.
• Dostupnost alespoň 1 místa onemocnění, které nebylo dříve ozářeno, aby sloužilo jako cíl pro radioterapii. Avšak místo onemocnění, které progredovalo po předchozí radioterapii, může sloužit jako cíl radioterapie v této studii.
• Dostupnost alespoň 1 měřitelné léze, která nebyla dříve ozářena, která se neplánuje ozařovat během studie a která je měřitelná, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
• Dostupnost alespoň 1 místa onemocnění vhodného pro výkon biopsie (pokud pacient neprodělal bioptickou postprogresi při imunoterapii), nejlépe v místě progrese onemocnění při imunoterapii. Vzorky aspirátu tenkou jehlou, ascitu nebo výpotku nejsou přijatelné. Vybraná místa pro biopsii mohou následně sloužit jako cíle radioterapie.
• Pacient musí mít před zahájením léčby studovanými léky interval bez léčby v délce alespoň 4 týdnů od jakékoli předchozí terapie (včetně velkého chirurgického zákroku).

Drobné chirurgické zákroky (definované zkoušejícím): 7 pooperačních dnů.

Pacienti, kteří dostávají paliativní záření pro necílové nádorové léze, potřebují vymývací období 7 dní.

• Mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1 a minimální očekávanou délku života 12 týdnů.

• Mít přiměřenou normální funkci orgánů a kostní dřeně, včetně následujících:

  1. Absolutní počet neutrofilů ≥1,0 ​​× 109/l.
  2. Počet krevních destiček ≥ 75× 109/l.
  3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.
  4. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy, nebo ≤ 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
  5. Celkový bilirubin (TBL) ≤ 1,5 × ULN nebo u pacientů s dokumentovanou/suspektní Gilbertovou chorobou bilirubin ≤ 2 × ULN.
  6. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (clearance kreatininu může být měřena nebo vypočtena pomocí Cockcroftovy a Gaultovy rovnice; měření/výpočet je vyžadován pouze tehdy, když je kreatinin > 1,5 × ULN).
• Tělesná hmotnost > 30 kg
• Být ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas se studií před jakýmikoli postupy specifickými pro studii. Subjekt musí také poskytnout souhlas s korelativní translační studií.
• Mužské nebo ženské subjekty, které jsou v den podpisu informovaného souhlasu ≥ 18 let.

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
  • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
• Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 180 dnů po poslední dávce studované medikace.
• Muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, počínaje první dávkou studované terapie do 180 dnů po poslední dávce studované terapie.

Kritéria vyloučení:

• Progrese (jak je definována v RECIST 1.1) do 12 týdnů od zahájení imunoterapie (toto kritérium je zaměřeno na vyloučení pacientů s primární rezistencí; tato studie se zaměřuje na získanou rezistenci).
• Předchozí expozice anti CTLA-4, včetně tremelimumabu
• Všechny potenciální cíle radioterapie zahrnují vysoké riziko významné toxicity.
• Smíšená odpověď na imunoterapii, kdy k růstu došlo pouze u jedné léze, kterou lze upravit na radioterapii s kurativním záměrem (toto kritérium má za cíl vyloučit pacienty, u kterých je pravděpodobnější, že budou mít prospěch z cílené radioterapie na rostoucí masu a pokračování imunoterapie).
• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s Studijní lékař. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem nebo tremelimumabem exacerbovala, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
• Jakékoli předchozí imunitně podmíněné nežádoucí příhody stupně 3 nebo vyšší (podle CTCAE verze 5.0).
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva
• Postupující mozkové metastázy. Stabilní mozkové metastázy (na základě alespoň dvou mozkových zobrazovacích testů s intervalem 4 týdnů nebo více) jsou povoleny (včetně neléčených lézí), pokud není potřeba steroidů kvůli rozšíření mozku po dobu ≥ 4 týdnů před zahájením léčby studijní léčbu.
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Pacienti, o kterých je známo, že vzorky nádoru mají aktivační mutace v genu EGFR, translokace genu ALK nebo přeuspořádání genu ROS1, kteří jsou indikováni k léčbě schválenou TKI terapií, jsou vyloučeni.
• Autoimunitní nebo zánětlivé poruchy vyžadující systémovou léčbu během roku před zahájením studie včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida s výjimkou divertikulózy, celiakie (nebo jiné závažné gastrointestinální chronické stavy spojené s průjmem), systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy, Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangiitidou), Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida. Výjimkami z tohoto kritéria jsou: pacienti s vitigliem nebo alopecií, pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) a stabilní na hormonální substituci nevyžadující systémovou léčbu, psoriáza nevyžadující léčbu. Další výjimkou jsou jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu, a pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Výjimkami z tohoto kritéria jsou: Intranazální, inhalační nebo topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce). Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách jsou povoleny až do 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření) jsou povoleny.
• Aktivní infekce hepatitidou B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV [HBsAg]), hepatitidou C nebo tuberkulózou. Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost hlavní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA. Klinické hodnocení tuberkulózy zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování TBC v souladu s místní praxí.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS).
• Pacienti s transplantovaným orgánem.
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení IP nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie, včetně, ale bez omezení na nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvýšily riziko vzniku AE nebo ohrozily schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
• Anamnéza jiné primární malignity s výjimkou: Malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 3 roky před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy, Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění , adekvátně léčený karcinom in situ (DCIS prsu, neinvazivní karcinom děložního hrdla atd.) bez průkazu onemocnění. Pacienti s nádory s velmi nízkým rizikem metastatického šíření a recidivy, kteří byli úspěšně léčeni s kurativním záměrem (např. resekovaný lokální karcinoidní tumor, resekovaný neinvazivní karcinom močového měchýře nízkého stupně) lze zvážit pro zařazení na základě rozhodnutí lékaře studie.
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studovaných léků.
• Podstoupili léčbu testovaným produktem nebo neschválené použití léku nebo zařízení během 28 dnů před počáteční dávkou studovaných léků nebo jste souběžně zahrnuti do jakéhokoli jiného typu lékařského výzkumu, který není vědecky nebo lékařsky kompatibilní s touto studií.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojí.