NSCLC 中任何免疫检查点阻滞剂进展后的 Ramucirumab、Atezolizumab 和 N-803 (RAN)

纳入标准：

• 经组织学或细胞学证实的鳞状或非鳞状非小细胞肺癌。 具有已知 EGFR 突变、ALK 或 ROS1 重排的患者不符合条件。
• 存档活检组织的可用性或在开始生物标志物分析试验之前接受“基线”活检的意愿，包括 IHC 的 PD-L1。 注册不需要 PD-L1 测试的结果。
• 可测量疾病定义为至少在一个维度（要记录的最长直径）上可以准确测量的病变，如 CT 扫描 ≥ 10 mm，胸部 X 光 ≥ 20 mm，或临床检查用卡尺 ≥ 10 mm。
• 先前单独或联合使用免疫检查点阻滞剂。 对患者可能接受的先前治疗的行数没有限制。
• 至少 18 岁。
• ECOG 体能状态 ≤ 1

• 正常的骨髓和器官功能定义如下：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcl
  • 血小板≥100,000/mcl
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
  • 总胆红素≤ 1.5 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3.0 x ULN 或 5.0 x ULN 在肝转移情况下
  • 血清肌酐≤ 1.5 x ULN 或 CrCl ≥ 40 mL/min。 如果血清肌酐 > ULN 的 1.5 倍，则必须进行 24 小时尿液收集以计算肌酐清除率

• 足够的凝血功能定义为：

  • INR≤1.5
  • PTT/aPTT < 1.5 x ULN 注意：接受全剂量抗凝治疗的患者必须服用稳定剂量的口服抗凝剂或低分子肝素 (LMWH) 至少 28 天。 如果接受华法林，患者的 INR 必须≤3.0。 对于肝素和 LMWH，不应有活动性出血（即，在首次给药前 14 天内没有出血）或存在高出血风险的病理状况，例如涉及大血管的肿瘤或已知的静脉曲张。
• 试纸或常规尿液分析的尿蛋白≤1+。 如果尿液试纸或常规分析 ≥ 2+，则 24 小时蛋白质尿液收集必须证明 24 小时内蛋白质 < 1000 mg 才能参与
• 因为不知道雷莫芦单抗的致畸性，如果患者性活跃，则必须是绝经后、手术绝育或使用有效的避孕方法（激素或屏障方法）。 有生育能力的女性患者在首次给药方案治疗前 7 天内的血清妊娠试验必须为阴性。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她必须立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前和研究参与期间使用充分的避孕措施。
• 能够理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意文件（或合法授权代表的文件，如果适用）。

排除标准：

-在第 1 周期第 1 天前 2 周内使用环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [抗 TNF] 药物进行治疗。

注意：接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物治疗的患者符合条件，例如一次性地塞米松治疗恶心或术前用药治疗造影剂过敏。 允许使用吸入皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 和使用氟氢可的松治疗体位性低血压或肾上腺皮质功能不全的患者。 每天使用最多 10 毫克泼尼松或等效药物的患者符合条件。

• 其他恶性肿瘤病史≤ 3 年，转移或死亡风险可忽略不计且预期治愈结果的患者除外，例如充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、手术治疗的局限性前列腺癌具有治愈目的，或原位导管癌以治愈为目的进行手术治疗或根据护理管理标准进行主动监测，包括 Rai 0 期慢性淋巴细胞白血病、格里森评分 ≤ 6 和前列腺特异性抗原 (PSA) ≤ 10 ng/毫升。
• 在方案治疗的计划开始后 30 天或药物半衰期的五倍（以较早者为准）内接受过任何其他研究药物。 患者可能会被筛选并获得同意，但可能不会在 30 天的洗脱期内开始治疗。
• 有症状或未经治疗的无症状脑转移。 经治疗的脑转移患者符合条件，如果他们在神经功能方面临床稳定，颅内照射（全脑放射治疗、局灶性放射治疗和立体定向放射外科）在随机化前至少 2 周结束后停用类固醇，或在手术切除后至少在随机分组前 28 天进行。 根据开始治疗前 21 天内进行的治疗前 MRI 或 IV 造影 CT 扫描，患者可能没有 ≥ 1 级 CNS 出血的证据。
• 归因于 atezolizumab、ramucirumab、N-803、任何其他免疫检查点阻断剂、嵌合或人源化抗体、融合蛋白或研究中使用的其他药物的化学或生物成分相似的化合物的过敏反应史。
• 需要永久停用检查点抑制剂的严重免疫相关不良事件史，包括所有 4 级毒性和选定的 3 级毒性，如肺炎、胰腺炎、神经系统、心血管、眼部或肾脏不良事件。
• 患者正在接受慢性抗血小板治疗，包括双嘧达莫或氯吡格雷或类似药物。 允许每天使用一次阿司匹林（最大剂量 325 毫克/天）。
• 患者在首次给药方案治疗前 6 个月内经历过任何动脉血栓栓塞事件，包括但不限于心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、脑血管意外或不稳定型心绞痛。 在研究期间发生 3 级和 4 级静脉血栓栓塞的未切除原发性肿瘤或局部复发的患者也可以接受抗凝治疗并继续雷莫芦单抗治疗，前提是根据患者的医生的意见，肿瘤不会带来过度出血的风险。
• 尽管进行了标准的医疗管理，但仍未控制或控制不佳的高血压，收缩压 > 160 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg 且持续 > 4 周。
• 患者既往有胃肠道穿孔/瘘管病史（方案治疗首剂后 6 个月内）或存在穿孔危险因素。
• 患者在首次接受方案治疗之前的 3 个月内经历过任何 3 级或 4 级胃肠道出血。
• 自身免疫性疾病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、贝尔麻痹、格林-巴利综合征、多发性硬化症、自身免疫性甲状腺疾病、血管炎, 或肾小球肾炎。
• 有特发性肺纤维化、肺炎（包括药物引起的）、机化性肺炎的病史，或胸部 CT 筛查显示有活动性肺炎的证据。
• 咯血定义为在第 1 周期第 1 天之前的 2 个月内出现鲜红色血液或≥ ½ 茶匙，或有肿瘤内空洞的影像学证据或癌症侵入或包裹大血管的影像学证据。
• 在第 1 周期第 1 天之前的 28 天内出现严重或不愈合的伤口、溃疡或骨折。
• 肝硬化分级 Child-Pugh B 或 C 或任何程度的肝硬化，有脑病史或有临床意义的腹水，定义为需要利尿剂或腹腔穿刺术。
• 在第 1 周期第 1 天之前的 28 天内接受过大手术，在第 1 周期第 1 天之前的 7 天内接受过小手术或皮下静脉通路装置放置，或者在临床试验过程中选择或计划进行大手术。
• 活动性肺结核。
• 活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染前者定义为HBV表面抗原（HBsAg）阳性和HBV核心抗体（HbcAb）阳性且HBV DNA反射阳性。 注意：过去或已解决的乙型肝炎感染定义为 HBsAg 检测阴性和 HBcAb 检测阳性或接受过 HCV RNA 阴性治疗的 HCV 患者符合条件。
• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内或研究期间的任何时间接种减毒活流感疫苗。
• 在第 1 周期第 1 天之前的 2 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院。 在第 1 周期第 1 天之前的 2 周内接受过口服或静脉内 (IV) 抗生素治疗。注意：接受预防性抗生素治疗以预防尿路感染或慢性阻塞性肺病的患者符合资格。
• 在第 1 周期第 1 天之前的 3 个月内有深静脉血栓形成、肺栓塞或任何其他显着血栓栓塞的病史。静脉端口或导管血栓形成或浅静脉血栓形成不被认为是显着的。
• 怀孕或哺乳。 有生育能力的女性必须在进入研究后 7 天内进行血清妊娠试验阴性。
• 已知的 HIV 阳性。