Ramucirumab, Atezolizumab og N-803 efter progression på enhver immun checkpoint-blokker ved NSCLC (RAN)

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet planocellulær eller ikke-pladecellet ikke-småcellet lungecancer. Patienter med kendte EGFR-mutationer, ALK- eller ROS1-omlejringer er ikke kvalificerede.
• Tilgængelighed af arkivbiopsivæv eller vilje til at gennemgå en "baseline" biopsi før påbegyndelse af forsøget til biomarkøranalyse, inklusive PD-L1 af IHC. Resultater af PD-L1-testen er ikke påkrævet for tilmelding.
• Målbar sygdom defineret som læsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥ 10 mm med CT-scanning, som ≥ 20 mm ved røntgenbillede af thorax eller ≥ 10 mm med skydelære ved klinisk undersøgelse.
• Tidligere brug af en immun checkpoint-blokker alene eller i kombinationsterapi. Der er ingen begrænsning på antallet af linjer med tidligere behandling, en patient kan have modtaget.
• Mindst 18 år.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1

• Normal knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcl
  • Blodplader ≥ 100.000/mcl
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x ULN eller 5,0 x ULN i forbindelse med levermetastase
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller CrCl ≥ 40 ml/min. Hvis serumkreatinin er >1,5 gange ULN, skal der udføres en 24-timers urinopsamling for at beregne kreatininclearance

• Tilstrækkelig koagulationsfunktion som defineret af:

  • INR ≤ 1,5
  • PTT/aPTT < 1,5 x ULN Bemærk: Patienter på fuld dosis antikoagulering skal have en stabil dosis af oralt antikoagulant eller lavmolekylært heparin (LMWH) i en minimumsvarighed på 28 dage. Hvis patienten får warfarin, skal patienten have en INR ≤3,0. For heparin og LMWH bør der ikke være nogen aktiv blødning (dvs. ingen blødning inden for 14 dage før første dosis af protokolbehandling) eller patologisk tilstand til stede, der medfører en høj risiko for blødning, såsom tumor, der involverer større kar eller kendte varicer.
• Urinprotein ≤ 1+ på målepind eller rutinemæssig urinanalyse. Hvis urinpinde eller rutineanalyse er ≥ 2+, skal en 24-timers urinopsamling for protein vise < 1000 mg protein på 24 timer for at tillade deltagelse
• Da ramucirumabs teratogenicitet ikke er kendt, skal patienten, hvis den er seksuelt aktiv, være postmenopausal, kirurgisk steril eller anvende effektiv prævention (hormonelle eller barrieremetoder). Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før første dosis af protokolbehandling. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen og i hele undersøgelsens deltagelse.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant).

Ekskluderingskriterier:

- Behandling med cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1.

Bemærk: Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin, såsom engangsdosis af dexamethason mod kvalme eller præmedicinering mod kontrastfarveallergi, er kvalificerede. Brug af inhalerede kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) og fludrocortison til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt. Patienter, der bruger op til 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag, er berettigede.

• En anamnese med anden malignitet ≤ 3 år tidligere med undtagelse af patienter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet helbredende udfald såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt eller duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt eller under aktiv overvågning i henhold til standardbehandling, herunder Rai Stage 0 kronisk lymfatisk leukæmi, prostatacancer med Gleason score ≤ 6 og prostataspecifikt antigen (PSA) ≤ 10 ng/ ml.
• Efter at have modtaget andre forsøgsmidler inden for 30 dage eller fem gange halveringstiden af ​​midlet (alt efter hvad der er først) efter den planlagte start af protokolbehandlingen. Patienter kan screenes og give samtykke, men må ikke påbegynde behandlingen inden for denne 30 dages udvaskningsperiode.
• Symptomatiske eller ubehandlede asymptomatiske hjernemetastaser. Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis de er klinisk stabile med hensyn til neurologisk funktion, uden steroider efter kraniel bestråling (strålebehandling af hele hjernen, fokal strålebehandling og stereotaktisk strålekirurgi), der afsluttes mindst 2 uger før randomisering eller efter kirurgisk resektion udført mindst 28 dage før randomisering. Patienten har muligvis ingen tegn på grad ≥1 CNS-blødning baseret på MR- eller IV-kontrast-CT-skanning inden for behandling udført inden for 21 dage før påbegyndelse af behandlingen.
• En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som atezolizumab, ramucirumab, N-803, enhver anden immunkontrolpunktblokade, kimære eller humaniserede antistoffer, fusionsproteiner eller andre midler, der er brugt i undersøgelsen.
• En historie med tidligere alvorlige immunrelaterede bivirkninger, der kræver permanent seponering af checkpoint-hæmmere, inklusive alle grad 4 toksiciteter og udvalgte grad 3 toksiciteter såsom pneumonitis, pancreatitis, neurologiske, kardiovaskulære, okulære eller renale bivirkninger.
• Patienten modtager kronisk trombocythæmmende behandling, inklusive dipyridamol eller clopidogrel eller lignende midler. Brug af aspirin én gang dagligt (maksimal dosis 325 mg/dag) er tilladt.
• Patienten har oplevet arterielle tromboemboliske hændelser, herunder, men ikke begrænset til, myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina, inden for 6 måneder før første dosis af protokolbehandling. Patienter med ikke-resekerede primære tumorer eller lokalt recidiv, som udvikler grad 3 og 4 venøs tromboemboli under undersøgelsen, kan også modtage antikoagulering og fortsætte behandling med ramucirumab, forudsat at tumoren ikke medfører en overdreven blødningsrisiko efter patientens læges vurdering.
• Ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hypertension med blodtryk > 160 mmHg systolisk eller > 100 mmHg diastolisk i > 4 uger trods standard medicinsk behandling.
• Patienten har en tidligere GI-perforation/fistel (inden for 6 måneder efter første dosis af protokolbehandling) eller risikofaktorer for perforation.
• Patienten har oplevet nogen grad 3 eller 4 gastrointestinal blødning inden for 3 måneder før første dosis af protokolbehandling.
• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barrés sygdom, vaskulær syndrom, multipel sygdom, eller glomerulonefritis.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet.
• Hæmoptyse defineret som lyserødt blod eller ≥ ½ teskefuld inden for 2 måneder før cyklus 1 dag 1 eller med radiografisk tegn på intratumorkavitation eller radiologisk dokumenteret tegn på større blodkarinvasion eller indkapsling af cancer.
• Alvorlig eller ikke-helende vil, mavesår eller knoglebrud inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1.
• Cirrhosis grad Child-Pugh B eller C eller cirrhose af enhver grad med encefalopati eller klinisk betydningsfuld ascites, defineret som krævende diuretika eller paracentese.
• Gennemgået en større operation inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1, mindre operation eller placering af subkutan venøs adgangsenhed inden for 7 dage før cyklus 1 dag 1, eller har en elektiv eller planlagt større operation, der skal udføres i løbet af det kliniske forsøg.
• Aktiv tuberkulose.
• Aktiv hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion med førstnævnte defineret som HBV overfladeantigen (HBsAg) positivt og HBV kerne antistof (HbcAb) positivt med refleks positivt HBV DNA. Bemærk: Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion defineret som havende en negativ HBsAg-test og en positiv HBcAb-test eller behandlet HCV med negativ HCV-RNA er kvalificerede.
• Administration af en levende, svækket influenzavaccine inden for 4 uger før cyklus 1 dag 1 eller på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen.
• Alvorlige infektioner inden for 2 uger før cyklus 1 dag 1, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse. Modtog orale eller intravenøse (IV) antibiotika inden for 2 uger før cyklus 1 dag 1. Bemærk: Patienter, der får profylaktisk antibiotika til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom, er kvalificerede.
• Anamnese med dyb venetrombose, lungeemboli eller enhver anden signifikant tromboemboli i løbet af de 3 måneder forud for cyklus 1, dag 1. Venøs port- eller katetertrombose eller overfladisk venetrombose anses ikke for signifikant.
• Gravid eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter undersøgelsens start.
• Kendt HIV-positivitet.