Ramucyrumab, atezolizumab i N-803 po progresji na dowolnym blokerze immunologicznego punktu kontrolnego w NSCLC (RAN)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie płaskonabłonkowy lub niepłaskonabłonkowy niedrobnokomórkowy rak płuca. Pacjenci ze znanymi mutacjami EGFR, rearanżacjami ALK lub ROS1 nie kwalifikują się.
• Dostępność archiwalnej tkanki biopsyjnej lub chęć poddania się biopsji „wyjściowej” przed rozpoczęciem badania w celu analizy biomarkerów, w tym PD-L1 przez IHC. Wyniki testu PD-L1 nie są wymagane do rejestracji.
• Mierzalna choroba zdefiniowana jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako ≥ 10 mm za pomocą tomografii komputerowej, jako ≥ 20 mm za pomocą prześwietlenia klatki piersiowej lub ≥ 10 mm za pomocą suwmiarki w badaniu klinicznym.
• Wcześniejsze zastosowanie blokera immunologicznego punktu kontrolnego samodzielnie lub w terapii skojarzonej. Nie ma ograniczeń co do liczby linii wcześniejszej terapii, którą pacjent mógł otrzymać.
• Co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1

• Prawidłowa czynność szpiku kostnego i narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/ml
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x GGN lub 5,0 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub CrCl ≥ 40 ml/min. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy przekracza 1,5-krotność GGN, należy wykonać 24-godzinną zbiórkę moczu w celu obliczenia klirensu kreatyniny

• Odpowiednia funkcja krzepnięcia określona przez:

  • INR ≤ 1,5
  • PTT/aPTT < 1,5 x GGN Uwaga: Pacjenci otrzymujący pełną dawkę leków przeciwzakrzepowych muszą otrzymywać stałą dawkę doustnego leku przeciwzakrzepowego lub heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) przez co najmniej 28 dni. W przypadku przyjmowania warfaryny pacjent musi mieć INR ≤3,0. W przypadku heparyny i LMWH nie powinno występować czynne krwawienie (tj. krwawienie w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki protokołu) ani stan patologiczny niosący ze sobą wysokie ryzyko krwawienia, taki jak guz zajmujący duże naczynia lub rozpoznane żylaki.
• Białko w moczu ≤ 1+ w teście paskowym lub rutynowym badaniu moczu. Jeśli test paskowy lub rutynowa analiza moczu wyniosą ≥ 2+, dobowa zbiórka moczu na obecność białka musi wykazać < 1000 mg białka w ciągu 24 godzin, aby umożliwić udział
• Ponieważ działanie teratogenne ramucyrumabu nie jest znane, pacjentka, jeśli jest aktywna seksualnie, musi być po menopauzie, jałowa chirurgicznie lub stosować skuteczną antykoncepcję (metody hormonalne lub barierowe). Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki terapii zgodnej z protokołem. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem i przez cały czas udziału w badaniu.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody (lub dokumentu prawnego upoważnionego przedstawiciela, jeśli dotyczy).

Kryteria wyłączenia:

- Leczenie cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1.

Uwaga: Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce, takie jak jednorazowa dawka deksametazonu na nudności lub premedykację w przypadku alergii na barwnik kontrastowy. Dopuszcza się stosowanie kortykosteroidów wziewnych w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) oraz fludrokortyzonu u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy. Kwalifikują się pacjenci stosujący do 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika dziennie.

• Historia innego nowotworu złośliwego ≤ 3 lata wcześniej, z wyjątkiem pacjentek z znikomym ryzykiem przerzutów lub zgonu i z oczekiwanym wynikiem wyleczenia, takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, miejscowy rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia lub poddawany aktywnemu nadzorowi zgodnie ze standardem postępowania, w tym przewlekła białaczka limfocytowa w stadium 0 według Rai, rak gruczołu krokowego z wynikiem w skali Gleasona ≤ 6 i antygenem swoistym dla prostaty (PSA) ≤ 10 ng/ ml.
• Po otrzymaniu jakiegokolwiek innego środka badanego w ciągu 30 dni lub pięciokrotności okresu półtrwania środka (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej) od planowanego rozpoczęcia protokołu terapii. Pacjenci mogą zostać poddani badaniu przesiewowemu i wyrażeniu zgody, ale nie mogą rozpocząć terapii w ciągu tego 30-dniowego okresu wymywania.
• Objawowe lub nieleczone bezobjawowe przerzuty do mózgu. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli są stabilni klinicznie pod względem funkcji neurologicznych, odstawieni od sterydów po napromienianiu czaszki (radioterapia całego mózgu, radioterapia ogniskowa i radiochirurgia stereotaktyczna) kończącym się co najmniej 2 tygodnie przed randomizacją lub po resekcji chirurgicznej wykonane co najmniej 28 dni przed randomizacją. U pacjenta może nie występować krwotok stopnia ≥1 do OUN na podstawie badania MRI przed leczeniem lub tomografii komputerowej z kontrastem dożylnym wykonanej w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do atezolizumabu, ramucyrumabu, N-803, jakiejkolwiek innej blokady immunologicznego punktu kontrolnego, przeciwciał chimerycznych lub humanizowanych, białek fuzyjnych lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Historia wcześniejszych ciężkich zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego wymagających trwałego odstawienia inhibitorów punktów kontrolnych, w tym wszystkich toksyczności stopnia 4 i wybranych toksyczności stopnia 3, takich jak zapalenie płuc, zapalenie trzustki, zdarzenia niepożądane neurologiczne, sercowo-naczyniowe, oczne lub nerkowe.
• Pacjent otrzymuje przewlekłą terapię przeciwpłytkową, w tym dipirydamol lub klopidogrel lub podobne leki. Dozwolone jest przyjmowanie aspiryny raz dziennie (maksymalna dawka 325 mg/dobę).
• U pacjenta wystąpiły jakiekolwiek tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym między innymi zawał mięśnia sercowego, przemijający atak niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy lub niestabilna dusznica bolesna, w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki protokołu leczenia. Pacjenci z nieresekcją guza pierwotnego lub wznową miejscową, u których w trakcie badania rozwinie się żylna choroba zakrzepowo-zatorowa stopnia 3. i 4., mogą również otrzymać leczenie przeciwzakrzepowe i kontynuować leczenie ramucyrumabem, pod warunkiem, że w opinii lekarza pacjenta guz nie wiąże się z nadmiernym ryzykiem krwawienia.
• Niekontrolowane lub źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze z ciśnieniem skurczowym > 160 mmHg lub rozkurczowym > 100 mmHg przez > 4 tygodnie pomimo standardowego postępowania medycznego.
• U pacjenta występowała w wywiadzie perforacja/przetoka przewodu pokarmowego (w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki terapii zgodnej z protokołem) lub czynniki ryzyka perforacji.
• U pacjenta wystąpiło jakiekolwiek krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki terapii zgodnej z protokołem.
• Historia choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, porażenie Bella, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, autoimmunologiczna choroba tarczycy, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek.
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym wywołanego lekami), organizującego się zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej.
• Krwioplucie zdefiniowane jako jasnoczerwona krew lub ≥ ½ łyżeczki do herbaty w ciągu 2 miesięcy przed 1. dniem cyklu 1 lub z radiograficznymi dowodami kawitacji wewnątrz guza lub udokumentowanymi radiologicznie dowodami naciekania dużych naczyń krwionośnych lub otoczki nowotworowej.
• Poważne lub niegojące się owrzodzenie lub złamanie kości w ciągu 28 dni przed 1. dniem cyklu 1.
• Stopień marskości wg Childa-Pugha B lub C lub marskość dowolnego stopnia z encefalopatią w wywiadzie lub klinicznie znaczącym wodobrzuszem, zdefiniowana jako wymagająca zastosowania diuretyków lub paracentezy.
• Przeszedł poważną operację w ciągu 28 dni przed 1. dniem cyklu 1, drobną operację lub umieszczenie podskórnego dostępu żylnego w ciągu 7 dni przed 1. dniem 1. cyklu lub ma planowaną lub zaplanowaną poważną operację, która ma zostać przeprowadzona w trakcie badania klinicznego.
• Aktywna gruźlica.
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) z pierwszym zdefiniowanym jako antygen powierzchniowy HBV (HBsAg) dodatnie i przeciwciała rdzeniowe HBV (HbcAb) dodatnie z odruchowym dodatnim DNA HBV. Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B, zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu HBcAb lub leczeni HCV z ujemnym RNA HCV.
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1 lub w dowolnym momencie badania.
• Ciężkie infekcje w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc. Otrzymywali antybiotyki doustnie lub dożylnie (IV) w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1. Uwaga: Pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc kwalifikują się.
• Zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub jakakolwiek inna istotna choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie w ciągu 3 miesięcy poprzedzających dzień 1 cyklu 1. Zakrzepica portu żylnego lub cewnika lub zakrzepica żył powierzchownych nie są uważane za istotne.
• Ciąża lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od rozpoczęcia badania.
• Znany HIV-pozytywny.