Ramucirumab, Atezolizumab a N-803 po progresi na jakémkoli blokátoru imunitního kontrolního bodu u NSCLC (RAN)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený skvamózní nebo neskvamózní nemalobuněčný karcinom plic. Pacienti se známými mutacemi EGFR, přestavbami ALK nebo ROS1 nejsou vhodní.
• Dostupnost archivní biopsie tkáně nebo ochota podstoupit "základní" biopsii před zahájením studie pro analýzu biomarkerů, včetně PD-L1 pomocí IHC. Výsledky testování PD-L1 nejsou pro zápis vyžadovány.
• Měřitelné onemocnění definované jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako ≥ 10 mm pomocí CT skenu, jako ≥ 20 mm pomocí rentgenu hrudníku nebo ≥ 10 mm pomocí posuvného měřítka při klinickém vyšetření.
• Předchozí použití blokátoru imunitního kontrolního bodu samotného nebo v kombinované terapii. Počet linií předchozí terapie, které pacient mohl podstoupit, není nijak omezen.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcl
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x ULN nebo 5,0 x ULN v případě jaterních metastáz
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo CrCl ≥ 40 ml/min. Pokud je sérový kreatinin >1,5násobek ULN, musí být proveden 24hodinový sběr moči pro výpočet clearance kreatininu

• Adekvátní koagulační funkce definovaná:

  • INR ≤ 1,5
  • PTT/aPTT < 1,5 x ULN Poznámka: Pacienti s plnou dávkou antikoagulace musí být na stabilní dávce perorálního antikoagulancia nebo nízkomolekulárního heparinu (LMWH) po dobu minimálně 28 dnů. Pokud pacient dostává warfarin, musí mít INR ≤ 3,0. U heparinu a LMWH by nemělo docházet k aktivnímu krvácení (tj. žádnému krvácení během 14 dnů před první dávkou protokolární terapie) nebo k patologickému stavu, který s sebou nese vysoké riziko krvácení, jako je nádor zahrnující velké cévy nebo známé varixy.
• Protein v moči ≤ 1+ na měrce nebo rutinní analýze moči. Pokud je močová měrka nebo rutinní analýza ≥ 2+, 24hodinový sběr moči na přítomnost bílkovin musí prokázat < 1000 mg bílkovin za 24 hodin, aby byla umožněna účast.
• Protože teratogenita ramucirumabu není známa, musí být pacientka, pokud je sexuálně aktivní, postmenopauzální, chirurgicky sterilní nebo musí používat účinnou antikoncepci (hormonální nebo bariérové ​​metody). Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou protokolární terapie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie a po dobu trvání účasti ve studii.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat dokument písemného informovaného souhlasu schváleného IRB (nebo zákonně oprávněného zástupce, je-li to relevantní).

Kritéria vyloučení:

-Léčba cyklofosfamidem, azathioprinem, methotrexátem, thalidomidem a látkami proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1.

Poznámka: Pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémová imunosupresiva, jako je jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost nebo premedikace na alergii na kontrastní barviva, jsou způsobilí. Použití inhalačních kortikosteroidů u chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a fludrokortizonu u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno. Vhodné jsou pacienti užívající až 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.

• Anamnéza jiné malignity před ≤ 3 roky s výjimkou pacientů se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a s očekávaným léčebným výsledkem, jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s kurativním záměrem nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem nebo podstupující aktivní dohled podle standardní péče, včetně chronické lymfocytární leukémie podle Raiho stadia 0, rakoviny prostaty s Gleasonovým skóre ≤ 6 a prostatický specifický antigen (PSA) ≤ 10 ng/ ml.
• Po obdržení jakýchkoli jiných zkoumaných látek během 30 dnů nebo pětinásobku poločasu léčiva (podle toho, co nastane dříve) od plánovaného zahájení protokolární terapie. Pacienti mohou být vyšetřeni a schváleni, ale během tohoto 30denního vymývacího období nesmějí zahájit léčbu.
• Symptomatické nebo neléčené asymptomatické mozkové metastázy. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud jsou klinicky stabilní s ohledem na neurologické funkce, bez steroidů po ozáření lebky (radiační terapie celého mozku, fokální radiační terapie a stereotaktická radiochirurgie) končící alespoň 2 týdny před randomizací nebo po chirurgické resekci provedené alespoň 28 dní před randomizací. Pacient nemusí mít žádné známky krvácení do CNS stupně ≥1 na základě MRI nebo IV kontrastního CT vyšetření před léčbou provedených během 21 dnů před zahájením léčby.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako atezolizumab, ramucirumab, N-803, jakákoli jiná blokáda imunitního kontrolního bodu, chimérické nebo humanizované protilátky, fúzní proteiny nebo jiná činidla použitá ve studii.
• Historie předchozích závažných imunitně podmíněných nežádoucích příhod vyžadujících trvalé vysazení inhibitorů kontrolních bodů včetně všech toxicit 4. stupně a vybraných toxických 3. stupně, jako je pneumonitida, pankreatitida, neurologické, kardiovaskulární, oční nebo renální nežádoucí příhody.
• Pacient dostává chronickou protidestičkovou léčbu včetně dipyridamolu nebo klopidogrelu nebo podobných látek. Je povoleno užívání aspirinu jednou denně (maximální dávka 325 mg/den).
• U pacienta se během 6 měsíců před první dávkou protokolární terapie vyskytly jakékoli arteriální tromboembolické příhody, včetně, ale bez omezení na ně, infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody nebo nestabilní anginy pectoris. Pacienti s neresekovanými primárními nádory nebo lokální recidivou, u kterých se během studie rozvine žilní tromboembolismus 3. a 4. stupně, mohou podle názoru lékaře pacienta také dostávat antikoagulační léčbu a pokračovat v léčbě ramucirumabem za předpokladu, že nádor nepředstavuje nadměrné riziko krvácení.
• Nekontrolovaná nebo špatně kontrolovaná hypertenze s krevním tlakem > 160 mmHg systolického nebo > 100 mmHg diastolického po dobu > 4 týdnů navzdory standardní lékařské péči.
• Pacient má v anamnéze GI perforaci/píštěl (během 6 měsíců od první dávky protokolární terapie) nebo rizikové faktory perforace.
• U pacienta se během 3 měsíců před první dávkou protokolární terapie vyskytlo jakékoli gastrointestinální krvácení 3. nebo 4. stupně.
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida nebo glomerulonefritida.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku.
• Hemoptýza definovaná jako jasně červená krev nebo ≥ ½ čajové lžičky během 2 měsíců před 1. cyklem 1. den nebo s radiografickým průkazem intratumorové kavitace nebo radiologicky dokumentovaným důkazem invaze velkých krevních cév nebo obalení rakovinou.
• Vážné nebo nehojící se vředy nebo zlomeniny kosti během 28 dnů před cyklem 1, dnem 1.
• Cirhóza stupně Child-Pugh B nebo C nebo cirhóza jakéhokoli stupně s anamnézou encefalopatie nebo klinicky významného ascitu, definované jako vyžadující diuretika nebo paracentézu.
• Podstoupil větší chirurgický zákrok během 28 dnů před 1. cyklem, dnem 1, menší chirurgický zákrok nebo umístění zařízení pro subkutánní žilní přístup během 7 dnů před cyklem 1, dnem 1, nebo podstoupil elektivní nebo plánovaný velký chirurgický zákrok, který má být proveden v průběhu klinické studie.
• Aktivní tuberkulóza.
• Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV), přičemž první z nich je definována jako pozitivní HBV povrchový antigen (HBsAg) a pozitivní jádrová protilátka HBV (HbcAb) s reflexně pozitivní HBV DNA. Poznámka: Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí hepatitidy B definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním testem HBcAb nebo léčeni HCV s negativní HCV RNA jsou způsobilí.
• Podávání živé, atenuované vakcíny proti chřipce během 4 týdnů před cyklem 1 Den 1 nebo kdykoli během studie.
• Závažné infekce během 2 týdnů před 1. cyklem, dnem 1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie. Dostali perorální nebo intravenózní (IV) antibiotika během 2 týdnů před 1. cyklem dne 1. Poznámka: Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika k prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci, jsou způsobilí.
• Hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo jakýkoli jiný významný tromboembolismus v anamnéze během 3 měsíců před cyklem 1 Den 1. Trombóza žilního portu nebo katetru nebo trombóza povrchových žil se nepovažují za významné.
• Těhotné nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od vstupu do studie.
• Známá HIV pozitivita.