Ramucirumabe, Atezolizumabe e N-803 após progressão em qualquer bloqueador de ponto de verificação imunológico em NSCLC (RAN)

Critério de inclusão:

• Câncer de pulmão de células não pequenas escamosas ou não escamosas confirmado histologicamente ou citologicamente. Pacientes com mutações EGFR conhecidas, rearranjos ALK ou ROS1 não são elegíveis.
• Disponibilidade de tecido de biópsia de arquivo ou disposição para passar por uma biópsia "basal" antes do início do estudo para análise de biomarcadores, incluindo PD-L1 por IHC. Os resultados do teste PD-L1 não são necessários para inscrição.
• Doença mensurável definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada, como ≥ 20 mm por radiografia de tórax ou ≥ 10 mm com paquímetro por exame clínico.
• Uso prévio de um bloqueador de checkpoint imunológico sozinho ou em terapia combinada. Não há limite para o número de linhas de terapia anterior que um paciente pode ter recebido.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Estado de desempenho ECOG ≤ 1

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcl
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x LSN ou 5,0 x LSN no cenário de metástase hepática
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou CrCl ≥ 40 mL/min. Se a creatinina sérica for >1,5 vezes o LSN, deve-se realizar uma coleta de urina de 24 horas para calcular a depuração da creatinina

• Função de coagulação adequada conforme definido por:

  • RNI ≤ 1,5
  • PTT/aPTT < 1,5 x LSN Nota: Os pacientes em anticoagulação de dose completa devem estar em uma dose estável de anticoagulante oral ou heparina de baixo peso molecular (HBPM) por um período mínimo de 28 dias. Se estiver recebendo varfarina, o paciente deve ter um INR ≤3,0. Para heparina e HBPM, não deve haver sangramento ativo (ou seja, nenhum sangramento dentro de 14 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo) ou condição patológica presente que apresente alto risco de sangramento, como tumor envolvendo vasos principais ou varizes conhecidas.
• Proteína urinária ≤ 1+ na vareta ou exame de urina de rotina. Se a vareta de urina ou a análise de rotina for ≥ 2+, uma coleta de urina de 24 horas para proteína deve demonstrar < 1.000 mg de proteína em 24 horas para permitir a participação
• Como a teratogenicidade do ramucirumab não é conhecida, a paciente, se sexualmente ativa, deve estar na pós-menopausa, ser cirurgicamente estéril ou usar contracepção eficaz (métodos hormonais ou de barreira). Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo e durante a participação no estudo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou do representante legalmente autorizado, se aplicável).

Critério de exclusão:

-Tratamento com ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1.

Nota: Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem, como dose única de dexametasona para náusea ou pré-medicação para alergia a corantes de contraste, são elegíveis. É permitido o uso de corticosteroides inalatórios para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e fludrocortisona para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical. Pacientes que usam até 10 mg de prednisona ou equivalente por dia são elegíveis.

• História de outras malignidades ≤ 3 anos anteriores, com exceção de pacientes com risco insignificante de metástase ou morte e com desfecho curativo esperado, como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa ou submetido a vigilância ativa de acordo com o padrão de tratamento, incluindo leucemia linfocítica crônica Rai Estágio 0, câncer de próstata com pontuação de Gleason ≤ 6 e antígeno específico da próstata (PSA) ≤ 10 ng/ mL.
• Ter recebido qualquer outro agente experimental dentro de 30 dias ou cinco vezes a meia-vida do agente (o que ocorrer primeiro) do início planejado da terapia de protocolo. Os pacientes podem ser rastreados e consentidos, mas não podem iniciar a terapia dentro desse período de washout de 30 dias.
• Metástases cerebrais assintomáticas sintomáticas ou não tratadas. Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se estiverem clinicamente estáveis ​​em relação à função neurológica, sem esteróides após irradiação craniana (radioterapia cerebral total, radioterapia focal e radiocirurgia estereotáxica) terminando pelo menos 2 semanas antes da randomização ou após ressecção cirúrgica realizados pelo menos 28 dias antes da randomização. O paciente pode não ter evidência de hemorragia do SNC de Grau ≥1 com base na ressonância magnética pré-tratamento ou na tomografia computadorizada IV com contraste realizada dentro de 21 dias antes do início da terapia.
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a atezolizumabe, ramucirumabe, N-803, qualquer outro bloqueio de ponto de controle imunológico, anticorpos quiméricos ou humanizados, proteínas de fusão ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Histórico de eventos adversos graves relacionados ao sistema imunológico que exigiram a descontinuação permanente dos inibidores do checkpoint, incluindo todas as toxicidades de grau 4 e toxicidades selecionadas de grau 3, como pneumonite, pancreatite, eventos adversos neurológicos, cardiovasculares, oculares ou renais.
• O paciente está recebendo terapia antiplaquetária crônica, incluindo dipiridamol ou clopidogrel, ou agentes similares. O uso de aspirina uma vez ao dia (dose máxima de 325mg/dia) é permitido.
• O paciente apresentou qualquer evento tromboembólico arterial, incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou angina instável, dentro de 6 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo. Pacientes com tumores primários não ressecados ou recorrência local que desenvolveram tromboembolismo venoso de Grau 3 e 4 durante o estudo também podem receber anticoagulação e continuar a terapia com ramucirumabe desde que o tumor não confira um risco excessivo de sangramento, na opinião do médico do paciente.
• Hipertensão não controlada ou mal controlada com pressão arterial > 160 mmHg sistólica ou > 100 mmHg diastólica por > 4 semanas, apesar do tratamento médico padrão.
• O paciente tem história prévia de perfuração/fístula gastrointestinal (dentro de 6 meses após a primeira dose da terapia de protocolo) ou fatores de risco para perfuração.
• O paciente apresentou qualquer sangramento gastrointestinal de Grau 3 ou 4 dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo.
• História de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, doença autoimune da tireoide, vasculite , ou glomerulonefrite.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada de tórax de triagem.
• Hemoptise definida como sangue vermelho brilhante ou ≥ ½ colher de chá dentro de 2 meses antes do Ciclo 1 Dia 1 ou com evidência radiográfica de cavitação intratumoral ou evidência documentada radiologicamente de invasão de vasos sanguíneos importantes ou encapsulamento por câncer.
• Grave ou sem cicatrização, úlcera ou fratura óssea dentro de 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
• Cirrose grau Child-Pugh B ou C ou cirrose de qualquer grau com história de encefalopatia ou ascite clinicamente significativa, definida como requerendo diuréticos ou paracentese.
• Submeteu-se a cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores ao Dia 1 do Ciclo 1, cirurgia menor ou colocação de dispositivo de acesso venoso subcutâneo nos 7 dias anteriores ao Dia 1 do Ciclo 1, ou tem cirurgia de grande porte eletiva ou planejada a ser realizada durante o estudo clínico.
• Tuberculose ativa.
• Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) com o primeiro definido como antígeno de superfície do HBV (HBsAg) positivo e anticorpo central do HBV (HbcAb) positivo com DNA do HBV positivo reflexo. Observação: Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de HBcAb positivo ou HCV tratado com RNA de HCV negativo são elegíveis.
• Administração de uma vacina viva atenuada contra influenza dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1 ou a qualquer momento durante o estudo.
• Infecções graves dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave. Receberam antibióticos orais ou intravenosos (IV) dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1. Nota: Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica são elegíveis.
• História de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou qualquer outro tromboembolismo significativo durante os 3 meses anteriores ao Dia 1 do Ciclo 1. Porta venosa ou trombose de cateter ou trombose venosa superficial não são considerados significativos.
• Grávida ou amamentando. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a entrada no estudo.
• HIV positivo conhecido.