Рамуцирумаб, атезолизумаб и N-803 после прогрессирования на любом блокаторе иммунных контрольных точек при НМРЛ (RAN)

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный плоскоклеточный или неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого. Пациенты с известными мутациями EGFR, перестройками ALK или ROS1 не подходят.
• Наличие архивной биопсии ткани или готовность пройти «базовую» биопсию до начала исследования для анализа биомаркеров, включая PD-L1 с помощью IHC. Результаты тестирования PD-L1 не требуются для зачисления.
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как поражения, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации), как ≥ 10 мм при КТ, ≥ 20 мм при рентгенографии грудной клетки или ≥ 10 мм при помощи штангенциркуля при клиническом обследовании.
• Предшествующее использование блокатора иммунных контрольных точек отдельно или в составе комбинированной терапии. Количество линий предшествующей терапии, которые пациент может получить, не ограничено.
• Не моложе 18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤ 1

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН
  • АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) ≤ 3,0 x ВГН или 5,0 x ВГН при метастазах в печень
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или CrCl ≥ 40 мл/мин. Если креатинин сыворотки более чем в 1,5 раза превышает ВГН, необходимо провести 24-часовой сбор мочи для расчета клиренса креатинина.

• Адекватная функция свертывания, определяемая по:

  • МНО ≤ 1,5
  • АЧТВ/аЧТВ < 1,5 x ВГН Примечание. Пациенты, получающие полную дозу антикоагулянтов, должны получать стабильную дозу перорального антикоагулянта или низкомолекулярного гепарина (НМГ) в течение как минимум 28 дней. При приеме варфарина у пациента должно быть МНО ≤3,0. Для гепарина и НМГ не должно быть активного кровотечения (т. е. кровотечения в течение 14 дней до первой дозы протокольной терапии) или патологического состояния с высоким риском кровотечения, такого как опухоль с вовлечением крупных сосудов или установленный варикоз.
• Белок в моче ≤ 1+ по индикаторной полоске или обычному анализу мочи. Если тест-полоска мочи или обычный анализ мочи ≥ 2+, 24-часовой сбор мочи на белок должен показать < 1000 мг белка за 24 часа, чтобы разрешить участие.
• Поскольку тератогенность рамуцирумаба неизвестна, пациентка, если она ведет активную половую жизнь, должна быть в постменопаузе, стерильна хирургически или использовать эффективную контрацепцию (гормональные или барьерные методы). У пациенток детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до первой дозы протокольной терапии. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до начала исследования и в течение всего периода участия в исследовании.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо).

Критерий исключения:

- Лечение циклофосфамидом, азатиоприном, метотрексатом, талидомидом и агентами против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1.

Примечание. Пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов, таких как однократная доза дексаметазона от тошноты или премедикация при аллергии на контрастное вещество, имеют право на участие. Допускается применение ингаляционных кортикостероидов при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и флудрокортизона у пациентов с ортостатической гипотензией или недостаточностью коры надпочечников. Пациенты, принимающие до 10 мг преднизолона или его эквивалента в день, имеют право на участие.

• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований ≤ 3 лет назад, за исключением пациентов с незначительным риском метастазирования или смерти и с ожидаемым исходом лечения, таким как адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, леченный хирургическим путем. с целью излечения или протоковая карцинома in situ, подвергшаяся хирургическому лечению с целью излечения или находящаяся под активным наблюдением в соответствии со стандартом лечения, включая хронический лимфолейкоз Rai стадии 0, рак предстательной железы с оценкой по шкале Глисона ≤ 6 и простат-специфическим антигеном (PSA) ≤ 10 нг/ мл.
• Прием любых других исследуемых агентов в течение 30 дней или пятикратного периода полувыведения агента (в зависимости от того, что наступит раньше) от запланированного начала терапии по протоколу. Пациенты могут пройти скрининг и получить согласие, но не могут начинать терапию в течение этого 30-дневного периода вымывания.
• Симптоматические или нелеченые бессимптомные метастазы в головной мозг. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они клинически стабильны в отношении неврологической функции, не принимают стероиды после краниального облучения (лучевая терапия всего головного мозга, фокальная лучевая терапия и стереотаксическая радиохирургия), заканчивающегося не менее чем за 2 недели до рандомизации или после хирургической резекции. проводится не менее чем за 28 дней до рандомизации. У пациента может не быть признаков кровоизлияния в ЦНС ≥1 степени на основании предлечебной МРТ или КТ с внутривенным контрастом, выполненных в течение 21 дня до начала терапии.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с атезолизумабом, рамуцирумабом, N-803, любой другой блокадой иммунных контрольных точек, химерными или гуманизированными антителами, слитыми белками или другими агентами, использованными в исследовании.
• Наличие в анамнезе тяжелых побочных явлений, связанных с иммунной системой, требующих постоянного прекращения приема ингибиторов контрольных точек, включая все проявления токсичности 4 степени и отдельные токсичности 3 степени, такие как пневмонит, панкреатит, неврологические, сердечно-сосудистые, глазные или почечные нежелательные явления.
• Пациент получает постоянную антитромбоцитарную терапию, включая дипиридамол или клопидогрел или аналогичные препараты. Разрешен прием аспирина один раз в день (максимальная доза 325 мг/сут).
• У пациента были какие-либо артериальные тромбоэмболические явления, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до первой дозы протокольной терапии. Пациенты с нерезецированной первичной опухолью или локальным рецидивом, у которых во время исследования развилась венозная тромбоэмболия 3 и 4 степени, также могут получать антикоагулянты и продолжать терапию рамуцирумабом при условии, что, по мнению лечащего врача, опухоль не создает чрезмерного риска кровотечения.
• Неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия с артериальным давлением > 160 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое в течение > 4 недель, несмотря на стандартное медикаментозное лечение.
• У пациента в анамнезе были перфорация/фистула ЖКТ (в течение 6 месяцев после первой дозы протокольной терапии) или факторы риска перфорации.
• У пациента было любое желудочно-кишечное кровотечение 3 или 4 степени в течение 3 месяцев до первой дозы протокольной терапии.
• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, васкулит или гломерулонефрит.
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.
• Кровохарканье определяется как ярко-красная кровь или ≥ ½ чайной ложки в течение 2 месяцев до цикла 1, день 1, или с рентгенологическими признаками внутриопухолевой кавитации или рентгенологически документированными признаками инвазии крупных кровеносных сосудов или инкапсуляции раком.
• Серьезные или незаживающие раны, язвы или переломы костей в течение 28 дней до первого дня цикла 1.
• Цирроз печени по шкале Чайлд-Пью B или C или цирроз любой степени с энцефалопатией в анамнезе или клинически значимым асцитом, требующим диуретиков или парацентеза.
• Перенес серьезную операцию в течение 28 дней до цикла 1, день 1, малую операцию или установку устройства для подкожного венозного доступа в течение 7 дней до цикла 1, день 1, или перенес плановую или запланированную серьезную операцию, которая будет выполнена в ходе клинического исследования.
• Активный туберкулез.
• Активная инфекция вируса гепатита В (HBV) или вируса гепатита C (HCV), при этом первый определяется как положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg) и положительный результат на ядерное антитело HBV (HbcAb) с рефлекторно-положительной ДНК HBV. Примечание. Пациенты с перенесенной или излеченной инфекцией гепатита В, определяемые как имеющие отрицательный результат теста на HBsAg и положительный результат теста на HBcAb, или пролеченные ВГС с отрицательным результатом на РНК ВГС, имеют право на участие.
• Введение живой аттенуированной противогриппозной вакцины в течение 4 недель до 1-го дня цикла 1 или в любое время в ходе исследования.
• Тяжелые инфекции в течение 2 недель до 1-го дня цикла, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии. Получали пероральные или внутривенные (в/в) антибиотики в течение 2 недель до цикла 1, день 1. Примечание. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких, имеют право на участие.
• История тромбоза глубоких вен, легочной эмболии или любой другой серьезной тромбоэмболии в течение 3 месяцев до цикла 1, день 1. Тромбоз венозного порта или катетера или поверхностный венозный тромбоз не считаются значительными.
• Беременные или кормящие грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после включения в исследование.
• Известный ВИЧ-положительный.