Ramucirumab, atezolizumab et N-803 après progression sur n'importe quel bloqueur de point de contrôle immunitaire dans le NSCLC (RAN)

Critère d'intégration:

• Cancer bronchique non à petites cellules épidermoïde ou non épidermoïde confirmé histologiquement ou cytologiquement. Les patients présentant des mutations EGFR connues, des réarrangements ALK ou ROS1 ne sont pas éligibles.
• Disponibilité de tissus de biopsie d'archives ou volonté de subir une biopsie "de base" avant le début de l'essai pour l'analyse des biomarqueurs, y compris PD-L1 par IHC. Les résultats du test PD-L1 ne sont pas requis pour l'inscription.
• Maladie mesurable définie comme des lésions qui peuvent être mesurées avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie, comme ≥ 20 mm par radiographie pulmonaire ou ≥ 10 mm avec des compas par examen clinique.
• Utilisation antérieure d'un bloqueur de points de contrôle immunitaire seul ou en association. Il n'y a pas de limite au nombre de lignes de traitement antérieur qu'un patient peut avoir reçu.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1

• Fonction normale de la moelle osseuse et des organes telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcl
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcl
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x LSN ou 5,0 x LSN dans le cadre d'une métastase hépatique
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou CrCl ≥ 40 mL/min. Si la créatinine sérique est> 1,5 fois la LSN, une collecte d'urine de 24 heures pour calculer la clairance de la créatinine doit être effectuée

• Fonction de coagulation adéquate telle que définie par :

  • RIN ≤ 1,5
  • PTT/aPTT < 1,5 x LSN Remarque : Les patients sous anticoagulation à dose complète doivent recevoir une dose stable d'anticoagulant oral ou d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) pendant une durée minimale de 28 jours. S'il reçoit de la warfarine, le patient doit avoir un INR ≤ 3,0. Pour l'héparine et l'HBPM, il ne doit y avoir aucun saignement actif (c'est-à-dire aucun saignement dans les 14 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique) ou une condition pathologique présentant un risque élevé de saignement, telle qu'une tumeur impliquant des vaisseaux majeurs ou des varices connues.
• Protéine urinaire ≤ 1+ sur bandelette réactive ou analyse d'urine de routine. Si la bandelette urinaire ou l'analyse de routine est ≥ 2+, une collecte d'urine de 24 heures pour les protéines doit démontrer < 1000 mg de protéines en 24 heures pour permettre la participation
• Étant donné que la tératogénicité du ramucirumab n'est pas connue, la patiente, si elle est sexuellement active, doit être ménopausée, chirurgicalement stérile ou utiliser une contraception efficace (méthodes hormonales ou de barrière). Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR (ou celui d'un représentant légalement autorisé, le cas échéant).

Critère d'exclusion:

-Traitement avec du cyclophosphamide, de l'azathioprine, du méthotrexate, de la thalidomide et des agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1.

Remarque : Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose tels qu'une dose unique de dexaméthasone pour les nausées ou une prémédication pour l'allergie aux produits de contraste sont éligibles. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et de fludrocortisone pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée. Les patients utilisant jusqu'à 10 mg de prednisone ou équivalent par jour sont éligibles.

• Antécédents d'autres tumeurs malignes ≤ 3 ans, à l'exception des patientes présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et avec un résultat curatif attendu tel qu'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, un cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative, ou carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative ou sous surveillance active selon les normes de prise en charge, y compris la leucémie lymphoïde chronique de stade Rai 0, le cancer de la prostate avec un score de Gleason ≤ 6 et un antigène spécifique de la prostate (PSA) ≤ 10 ng/ mL.
• Avoir reçu tout autre agent expérimental dans les 30 jours ou cinq fois la demi-vie de l'agent (selon la première éventualité) du début prévu de la thérapie du protocole. Les patients peuvent être dépistés et consentis, mais ne peuvent pas commencer le traitement au cours de cette période de sevrage de 30 jours.
• Métastases cérébrales asymptomatiques symptomatiques ou non traitées. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles s'ils sont cliniquement stables en ce qui concerne la fonction neurologique, sans stéroïdes après irradiation crânienne (radiothérapie du cerveau entier, radiothérapie focale et radiochirurgie stéréotaxique) se terminant au moins 2 semaines avant la randomisation, ou après résection chirurgicale effectuée au moins 28 jours avant la randomisation. Le patient peut ne présenter aucun signe d'hémorragie du SNC de grade ≥ 1 sur la base d'une IRM ou d'une tomodensitométrie de contraste IV réalisée dans les 21 jours précédant le début du traitement.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'atezolizumab, au ramucirumab, au N-803, à tout autre blocage de point de contrôle immunitaire, à des anticorps chimériques ou humanisés, à des protéines de fusion ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Antécédents d'événements indésirables graves liés au système immunitaire nécessitant l'arrêt permanent des inhibiteurs de point de contrôle, y compris toutes les toxicités de grade 4 et certaines toxicités de grade 3 telles que la pneumonite, la pancréatite, les événements indésirables neurologiques, cardiovasculaires, oculaires ou rénaux.
• Le patient reçoit un traitement antiplaquettaire chronique, y compris le dipyridamole ou le clopidogrel, ou des agents similaires. L'utilisation d'aspirine une fois par jour (dose maximale de 325 mg/jour) est autorisée.
• Le patient a présenté des événements thromboemboliques artériels, y compris, mais sans s'y limiter, un infarctus du myocarde, un accident ischémique transitoire, un accident vasculaire cérébral ou un angor instable, dans les 6 mois précédant la première dose du protocole thérapeutique. Les patients présentant des tumeurs primaires non réséquées ou une récidive locale qui développent une thromboembolie veineuse de grade 3 et 4 au cours de l'étude peuvent également recevoir une anticoagulation et poursuivre le traitement par ramucirumab à condition que la tumeur ne confère pas un risque de saignement excessif, de l'avis du médecin du patient.
• Hypertension non contrôlée ou mal contrôlée avec pression artérielle > 160 mmHg systolique ou > 100 mmHg diastolique depuis > 4 semaines malgré une prise en charge médicale standard.
• Le patient a des antécédents de perforation/fistule gastro-intestinale (dans les 6 mois suivant la première dose du protocole thérapeutique) ou des facteurs de risque de perforation.
• Le patient a présenté une hémorragie gastro-intestinale de grade 3 ou 4 dans les 3 mois précédant la première dose du protocole thérapeutique.
• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, la paralysie de Bell, le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques, la maladie thyroïdienne auto-immune, la vascularite , ou glomérulonéphrite.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par scanner thoracique.
• Hémoptysie définie comme du sang rouge vif ou ≥ ½ cuillère à thé dans les 2 mois précédant le cycle 1 jour 1 ou avec des preuves radiographiques de cavitation intratumorale ou des preuves radiologiquement documentées d'une invasion ou d'un enrobage de vaisseaux sanguins majeurs par un cancer.
• Grave ou ne cicatrisant pas, ulcère ou fracture osseuse dans les 28 jours précédant le cycle 1 Jour 1.
• Cirrhose de grade Child-Pugh B ou C ou cirrhose de tout degré avec antécédents d'encéphalopathie ou d'ascite cliniquement significative, définie comme nécessitant des diurétiques ou une paracentèse.
• A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le cycle 1 jour 1, une intervention chirurgicale mineure ou la mise en place d'un dispositif d'accès veineux sous-cutané dans les 7 jours précédant le cycle 1 jour 1, ou a subi une intervention chirurgicale majeure élective ou planifiée à effectuer au cours de l'essai clinique.
• Tuberculose active.
• Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) avec le premier défini comme un antigène de surface du VHB (AgHBs) positif et un anticorps de base du VHB (HbcAb) positif avec un ADN du VHB positif réflexe. Remarque : Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue définie comme ayant un test HBsAg négatif et un test HBcAb positif ou un VHC traité avec un ARN du VHC négatif sont éligibles.
• Administration d'un vaccin antigrippal vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1 jour 1 ou à tout moment pendant l'étude.
• Infections graves dans les 2 semaines précédant le cycle 1 jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave. A reçu des antibiotiques oraux ou intraveineux (IV) dans les 2 semaines précédant le cycle 1 jour 1. Remarque : Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique sont éligibles.
• Antécédents de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou de toute autre thrombose importante au cours des 3 mois précédant le cycle 1 jour 1. La thrombose veineuse du port ou du cathéter ou la thrombose veineuse superficielle ne sont pas considérées comme significatives.
• Enceinte ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant l'entrée à l'étude.
• Positivité connue pour le VIH.