Ramucirumab, Atezolizumab e N-803 dopo progressione su qualsiasi bloccante del checkpoint immunitario nel NSCLC (RAN)

Criterio di inclusione:

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso o non squamoso confermato istologicamente o citologicamente. I pazienti con mutazioni note di EGFR, riarrangiamenti di ALK o ROS1 non sono idonei.
• Disponibilità di tessuto bioptico d'archivio o disponibilità a sottoporsi a una biopsia "di base" prima dell'inizio della sperimentazione per l'analisi dei biomarcatori, incluso PD-L1 da parte di IHC. I risultati del test PD-L1 non sono richiesti per l'iscrizione.
• Malattia misurabile definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 10 mm con TAC, come ≥ 20 mm mediante radiografia del torace o ≥ 10 mm con calibri mediante esame clinico.
• Precedente uso di un bloccante del checkpoint immunitario da solo o in terapia di combinazione. Non c'è limite al numero di linee di terapia precedente che un paziente può aver ricevuto.
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status ECOG ≤ 1

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcl
  • Piastrine ≥ 100.000/mcl
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x ULN o 5,0 x ULN nel contesto di metastasi epatiche
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o CrCl ≥ 40 mL/min. Se la creatinina sierica è >1,5 volte l'ULN, deve essere eseguita una raccolta delle urine delle 24 ore per calcolare la clearance della creatinina

• Adeguata funzione della coagulazione definita da:

  • EUR ≤ 1,5
  • PTT/aPTT < 1,5 x ULN Nota: i pazienti in terapia anticoagulante a dose piena devono assumere una dose stabile di anticoagulante orale o eparina a basso peso molecolare (LMWH) per una durata minima di 28 giorni. Se riceve warfarin, il paziente deve avere un INR ≤3,0. Per eparina ed EBPM non deve esserci sanguinamento attivo (ovvero nessun sanguinamento nei 14 giorni precedenti la prima dose della terapia del protocollo) o condizione patologica presente che comporta un alto rischio di sanguinamento come tumore che coinvolge i vasi principali o varici note.
• Proteine ​​urinarie ≤ 1+ su dipstick o analisi delle urine di routine. Se il dipstick delle urine o l'analisi di routine è ≥ 2+, una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine ​​deve dimostrare < 1000 mg di proteine ​​nelle 24 ore per consentire la partecipazione
• Poiché la teratogenicità di ramucirumab non è nota, la paziente, se sessualmente attiva, deve essere in postmenopausa, chirurgicamente sterile o utilizzare metodi contraccettivi efficaci (metodi ormonali o di barriera). Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio e per la durata della partecipazione allo studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).

Criteri di esclusione:

-Trattamento con ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1.

Nota: sono idonei i pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio, come una singola dose di desametasone per la nausea o premedicazione per allergia al mezzo di contrasto. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e fludrocortisone per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza adrenocorticale. Sono ammissibili i pazienti che utilizzano fino a 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.

• Una storia di altri tumori maligni ≤ 3 anni precedenti ad eccezione dei pazienti con un rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo o sottoposto a sorveglianza attiva secondo lo standard di gestione della cura, inclusi leucemia linfatica cronica stadio 0 Rai, carcinoma prostatico con punteggio di Gleason ≤ 6 e antigene prostatico specifico (PSA) ≤ 10 ng/ ml.
• Aver ricevuto qualsiasi altro agente sperimentale entro 30 giorni o cinque volte l'emivita dell'agente (a seconda di quale sia il primo) dall'inizio pianificato della terapia del protocollo. I pazienti possono essere sottoposti a screening e acconsentire, ma non possono iniziare la terapia entro il periodo di sospensione di 30 giorni.
• Metastasi cerebrali asintomatiche sintomatiche o non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se sono clinicamente stabili per quanto riguarda la funzione neurologica, senza steroidi dopo irradiazione cranica (radioterapia dell'intero cervello, radioterapia focale e radiochirurgia stereotassica) terminata almeno 2 settimane prima della randomizzazione o dopo resezione chirurgica eseguito almeno 28 giorni prima della randomizzazione. Il paziente potrebbe non avere evidenza di emorragia del SNC di Grado ≥1 sulla base della RM pretrattamento o della TC con contrasto EV eseguita entro 21 giorni prima dell'inizio della terapia.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad atezolizumab, ramucirumab, N-803, qualsiasi altro blocco del checkpoint immunitario, anticorpi chimerici o umanizzati, proteine ​​di fusione o altri agenti utilizzati nello studio.
• Una storia di precedenti gravi eventi avversi immuno-correlati che richiedono l'interruzione permanente degli inibitori del checkpoint, comprese tutte le tossicità di grado 4 e tossicità selezionate di grado 3 come polmonite, pancreatite, eventi avversi neurologici, cardiovascolari, oculari o renali.
• Il paziente sta ricevendo una terapia antipiastrinica cronica, inclusi dipiridamolo o clopidogrel o agenti simili. È consentito l'uso di aspirina una volta al giorno (dose massima 325 mg/giorno).
• Il paziente ha manifestato eventi tromboembolici arteriosi, inclusi ma non limitati a infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o angina instabile, nei 6 mesi precedenti la prima dose della terapia del protocollo. I pazienti con tumori primitivi non resecati o recidiva locale che sviluppano tromboembolia venosa di grado 3 e 4 durante lo studio possono anche ricevere anticoagulanti e continuare la terapia con ramucirumab a condizione che il tumore non conferisca un rischio di sanguinamento eccessivo, secondo il parere del medico del paziente.
• Ipertensione incontrollata o scarsamente controllata con pressione sanguigna > 160 mmHg sistolica o > 100 mmHg diastolica per > 4 settimane nonostante la gestione medica standard.
• Il paziente ha una precedente storia di perforazione/fistola gastrointestinale (entro 6 mesi dalla prima dose della terapia del protocollo) o fattori di rischio per perforazione.
• Il paziente ha manifestato sanguinamento gastrointestinale di grado 3 o 4 nei 3 mesi precedenti la prima dose della terapia del protocollo.
• Storia di malattia autoimmune, incluso ma non limitato a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, malattia autoimmune della tiroide, vasculite , o glomerulonefrite.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.
• Emottisi definita come sangue rosso vivo o ≥ ½ cucchiaino entro 2 mesi prima del Giorno 1 del Ciclo 1 o con evidenza radiografica di cavitazione intratumorale o evidenza radiologicamente documentata di invasione o rivestimento di vasi sanguigni importanti da parte del cancro.
• Grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Cirrosi di grado Child-Pugh B o C o cirrosi di qualsiasi grado con storia di encefalopatia o ascite clinicamente significativa, definita come richiedente diuretici o paracentesi.
• - Ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1, un intervento chirurgico minore o il posizionamento di un dispositivo di accesso venoso sottocutaneo entro 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 o ha subito un intervento chirurgico maggiore elettivo o pianificato da eseguire durante il corso della sperimentazione clinica.
• Tubercolosi attiva.
• Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) con il primo definito come antigene di superficie dell'HBV (HBsAg) positivo e anticorpo centrale dell'HBV (HbcAb) positivo con HBV DNA riflesso positivo. Nota: sono idonei i pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta definita come avente un test HBsAg negativo e un test HBcAb positivo o HCV trattato con HCV RNA negativo.
• Somministrazione di un vaccino influenzale vivo attenuato entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1 o in qualsiasi momento durante lo studio.
• Infezioni gravi nelle 2 settimane precedenti al Giorno 1 del Ciclo 1, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave. Ricevuti antibiotici per via orale o endovenosa (IV) entro 2 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1. Nota: i pazienti che ricevono antibiotici profilattici per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva sono idonei.
• Anamnesi di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altra tromboembolia significativa durante i 3 mesi precedenti al Giorno 1 del Ciclo 1. La trombosi del porto venoso o del catetere o la trombosi venosa superficiale non sono considerate significative.
• Incinta o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dall'ingresso nello studio.
• Positività HIV nota.