Ramucirumab, Atezolizumab und N-803 nach Progression unter einem beliebigen Immun-Checkpoint-Blocker bei NSCLC (RAN)

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter Plattenepithelkarzinom oder nicht-plattenepithelialer nicht-kleinzelliger Lungenkrebs. Patienten mit bekannten EGFR-Mutationen, ALK- oder ROS1-Umlagerungen sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Verfügbarkeit von archiviertem Biopsiegewebe oder Bereitschaft, sich vor Beginn der Studie einer „Baseline“-Biopsie für die Biomarkeranalyse zu unterziehen, einschließlich PD-L1 durch IHC. Die Ergebnisse des PD-L1-Tests sind für die Einschreibung nicht erforderlich.
• Messbare Erkrankung, definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) als ≥ 10 mm mit CT-Scan, als ≥ 20 mm mit Thorax-Röntgen oder ≥ 10 mm mit Messzirkeln mit klinischer Untersuchung genau gemessen werden können.
• Vorherige Anwendung eines Immun-Checkpoint-Blockers allein oder in Kombinationstherapie. Die Anzahl der Linien der vorherigen Therapie, die ein Patient erhalten haben darf, ist nicht begrenzt.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x ULN oder 5,0 x ULN bei Lebermetastasen
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder CrCl ≥ 40 ml/min. Wenn das Serumkreatinin > das 1,5-fache des ULN beträgt, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung zur Berechnung der Kreatinin-Clearance durchgeführt werden

• Ausreichende Gerinnungsfunktion im Sinne von:

  • INR ≤ 1,5
  • PTT/aPTT < 1,5 x ULN Hinweis: Patienten unter Volldosis-Antikoagulation müssen mindestens 28 Tage lang eine stabile Dosis eines oralen Antikoagulans oder niedermolekularen Heparins (LMWH) erhalten. Bei der Behandlung mit Warfarin muss der Patient eine INR ≤ 3,0 haben. Bei Heparin und LMWH sollte keine aktive Blutung (d. h. keine Blutung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie) oder ein pathologischer Zustand vorliegen, der ein hohes Blutungsrisiko birgt, wie z. B. ein Tumor mit großen Gefäßen oder bekannten Varizen.
• Protein im Urin ≤ 1+ auf Teststreifen oder Routine-Urinanalyse. Wenn der Urinteststreifen oder die Routineanalyse ≥ 2+ ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung für Protein < 1000 mg Protein in 24 Stunden nachweisen, um eine Teilnahme zu ermöglichen
• Da die Teratogenität von Ramucirumab nicht bekannt ist, muss die Patientin, falls sie sexuell aktiv ist, postmenopausal sein, chirurgisch steril sein oder eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden (hormonelle oder Barrieremethoden). Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

- Behandlung mit Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mitteln) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1.

Hinweis: Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente wie eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit oder eine Prämedikation gegen Kontrastmittelallergie erhalten haben, sind geeignet. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und Fludrocortison bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt. Patienten, die bis zu 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag einnehmen, sind teilnahmeberechtigt.

• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen ≤ 3 Jahre mit Ausnahme von Patienten mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko und erwartetem Heilungsergebnis, wie z mit kurativer Absicht oder duktales Karzinom in situ chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt oder aktiv überwacht gemäß Behandlungsstandard, einschließlich chronischer lymphatischer Leukämie im Rai-Stadium 0, Prostatakrebs mit Gleason-Score ≤ 6 und prostataspezifischem Antigen (PSA) ≤ 10 ng/ ml.
• Erhalten eines anderen Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder der fünffachen Halbwertszeit des Wirkstoffs (je nachdem, was früher eintritt) vor dem geplanten Beginn der Protokolltherapie. Die Patienten können untersucht und eingewilligt werden, dürfen jedoch nicht innerhalb dieser 30-tägigen Auswaschphase mit der Therapie beginnen.
• Symptomatische oder unbehandelte asymptomatische Hirnmetastasen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind förderfähig, wenn sie hinsichtlich der neurologischen Funktion klinisch stabil sind, keine Steroide nach Schädelbestrahlung (Ganzhirn-Strahlentherapie, fokale Strahlentherapie und stereotaktische Radiochirurgie), die mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung oder nach chirurgischer Resektion endet mindestens 28 Tage vor der Randomisierung durchgeführt. Der Patient hat möglicherweise keine Anzeichen einer ZNS-Blutung ≥ 1. Grades basierend auf einem MRT vor der Behandlung oder einem IV-Kontrast-CT-Scan, der innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Therapie durchgeführt wurde.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Atezolizumab, Ramucirumab, N-803, einer anderen Immun-Checkpoint-Blockade, chimären oder humanisierten Antikörpern, Fusionsproteinen oder anderen in der Studie verwendeten Mitteln zurückzuführen sind.
• Eine Vorgeschichte früherer schwerer immunbedingter unerwünschter Ereignisse, die ein dauerhaftes Absetzen der Checkpoint-Inhibitoren erfordern, einschließlich aller Toxizitäten des Grades 4 und ausgewählter Toxizitäten des Grades 3 wie Pneumonitis, Pankreatitis, neurologische, kardiovaskuläre, okulare oder renale unerwünschte Ereignisse.
• Der Patient erhält eine chronische Thrombozytenaggregationshemmung, einschließlich Dipyridamol oder Clopidogrel oder ähnliche Mittel. Die einmal tägliche Anwendung von Aspirin (maximale Dosis 325 mg/Tag) ist erlaubt.
• Der Patient hat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Protokolltherapie irgendwelche arteriellen thromboembolischen Ereignisse erlitten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskuläre Insult oder instabile Angina pectoris. Patienten mit nicht resezierten Primärtumoren oder Lokalrezidiven, die während der Studie eine venöse Thromboembolie Grad 3 und 4 entwickeln, können ebenfalls eine Antikoagulation erhalten und die Ramucirumab-Therapie fortsetzen, sofern der Tumor nach Meinung des Arztes des Patienten kein übermäßiges Blutungsrisiko darstellt.
• Unkontrollierte oder schlecht kontrollierte Hypertonie mit Blutdruck > 160 mmHg systolisch oder > 100 mmHg diastolisch für > 4 Wochen trotz medizinischer Standardbehandlung.
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von GI-Perforation/Fistel (innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Protokolltherapie) oder Risikofaktoren für eine Perforation.
• Der Patient hat innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Protokolltherapie eine gastrointestinale Blutung Grad 3 oder 4 erlitten.
• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, autoimmune Schilddrüsenerkrankung, Vaskulitis , oder Glomerulonephritis.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans.
• Hämoptyse, definiert als hellrotes Blut oder ≥ ½ Teelöffel innerhalb von 2 Monaten vor Zyklus 1 Tag 1 oder mit röntgenologischem Nachweis einer intratumoralen Kavitation oder radiologisch dokumentiertem Nachweis einer größeren Blutgefäßinvasion oder -einschließung durch Krebs.
• Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1.
• Zirrhosegrad Child-Pugh B oder C oder Zirrhose jeglichen Grades mit Enzephalopathie in der Anamnese oder klinisch relevantem Aszites, definiert als Diuretika oder Parazentese erforderlich.
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1, kleinere Operation oder Platzierung eines subkutanen Venenzugangsgeräts innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 oder elektive oder geplante größere Operation, die im Laufe der klinischen Studie durchgeführt werden soll.
• Aktive Tuberkulose.
• Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion mit ersterem, definiert als HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-positiv und HBV-Core-Antikörper (HbcAb)-positiv mit reflexpositiver HBV-DNA. Hinweis: Patienten mit vergangener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion, definiert als Patienten mit negativem HBsAg-Test und positivem HBcAb-Test oder behandeltem HCV mit negativer HCV-RNA, sind teilnahmeberechtigt.
• Verabreichung eines abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie.
• Schwere Infektionen innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung. Erhaltene orale oder intravenöse (IV) Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1. Hinweis: Patienten, die prophylaktische Antibiotika zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung erhalten, sind geeignet.
• Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder anderen signifikanten Thromboembolien während der 3 Monate vor Zyklus 1 Tag 1. Venöse Port- oder Katheterthrombose oder oberflächliche Venenthrombose werden nicht als signifikant betrachtet.
• Schwanger oder stillend. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Bekannte HIV-Positivität.