Ramucirumab, Atezolizumab och N-803 efter progression av alla immunkontrollpunkter vid NSCLC (RAN)

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad skivepitelcancer eller icke-småcellig lungcancer. Patienter med kända EGFR-mutationer, ALK- eller ROS1-omläggningar är inte berättigade.
• Tillgänglighet av arkivbiopsivävnad eller vilja att genomgå en "baslinje"-biopsi innan försöket för biomarköranalys påbörjas, inklusive PD-L1 av IHC. Resultat av PD-L1-testning krävs inte för registrering.
• Mätbar sjukdom definieras som lesioner som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som ≥ 10 mm med CT-skanning, som ≥ 20 mm med lungröntgen eller ≥ 10 mm med bromsok genom klinisk undersökning.
• Tidigare användning av en immunkontrollpunktblockerare ensam eller i kombinationsterapi. Det finns ingen gräns för antalet rader av tidigare behandling en patient kan ha fått.
• Minst 18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤ 1

• Normal benmärgs- och organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcl
  • Trombocyter ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x ULN eller 5,0 x ULN vid levermetastaser
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller CrCl ≥ 40 ml/min. Om serumkreatinin är >1,5 gånger ULN, måste en 24-timmars urinuppsamling göras för att beräkna kreatininclearance

• Adekvat koagulationsfunktion enligt definitionen av:

  • INR ≤ 1,5
  • PTT/aPTT < 1,5 x ULN Obs! Patienter på fulldosantikoagulation måste ha en stabil dos av oralt antikoagulantia eller lågmolekylärt heparin (LMWH) under minst 28 dagar. Om patienten får warfarin måste patienten ha ett INR ≤3,0. För heparin och LMWH bör det inte finnas någon aktiv blödning (det vill säga ingen blödning inom 14 dagar före den första dosen av protokollbehandling) eller ett patologiskt tillstånd som medför en hög risk för blödning, såsom tumörer som involverar stora kärl eller kända varicer.
• Urinprotein ≤ 1+ på oljesticka eller rutinmässig urinanalys. Om urinsticka eller rutinanalys är ≥ 2+, måste en 24-timmars urinuppsamling för protein visa på < 1000 mg protein under 24 timmar för att tillåta deltagande
• Eftersom ramucirumabs teratogenicitet inte är känd måste patienten, om den är sexuellt aktiv, vara postmenopausal, kirurgiskt steril eller använda effektiva preventivmedel (hormonella eller barriärmetoder). Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före den första dosen av protokollbehandling. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien och under hela studiedeltagandet.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtyckesdokument (eller ett juridiskt auktoriserat ombud, om tillämpligt).

Exklusions kriterier:

-Behandling med cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF] inom 2 veckor före cykel 1, dag 1.

Obs: Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel såsom engångsdos av dexametason mot illamående eller premedicinering för kontrastfärgsallergi är berättigade. Användning av inhalerade kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och fludrokortison för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarkinsufficiens är tillåten. Patienter som använder upp till 10 mg prednison eller motsvarande per dag är berättigade.

• En anamnes på annan malignitet ≤ 3 år tidigare med undantag för patienter med en försumbar risk för metastasering eller död och med förväntat kurativt resultat såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller skivepitelcellshudcancer, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt, eller duktalt karcinom in situ behandlat kirurgiskt med kurativt avsikt eller genomgår aktiv övervakning enligt standardbehandling inklusive Rai Steg 0 kronisk lymfatisk leukemi, prostatacancer med Gleason-poäng ≤ 6 och prostataspecifikt antigen (PSA) ≤ 10 ng/ ml.
• Efter att ha fått andra prövningsmedel inom 30 dagar eller fem gånger halveringstiden för medlet (beroende på vilket som inträffar först) efter den planerade starten av protokollbehandlingen. Patienter kan screenas och ge sitt samtycke men får inte påbörja behandlingen inom denna 30-dagars tvättperiod.
• Symtomatiska eller obehandlade asymtomatiska hjärnmetastaser. Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om de är kliniskt stabila med avseende på neurologisk funktion, avstängda steroider efter kranial bestrålning (hel hjärnstrålningsterapi, fokal strålbehandling och stereotaktisk strålkirurgi) som avslutas minst 2 veckor före randomisering eller efter kirurgisk resektion utförs minst 28 dagar före randomisering. Patienten kanske inte har några tecken på grad ≥1 CNS-blödning baserat på förbehandlings-MRT eller IV kontrast-CT-skanning utförd inom 21 dagar innan behandlingen påbörjas.
• En historia av allergiska reaktioner som tillskrivs föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som atezolizumab, ramucirumab, N-803, någon annan blockad av immunkontrollpunkten, chimära eller humaniserade antikroppar, fusionsproteiner eller andra medel som används i studien.
• En historia av tidigare allvarliga immunrelaterade biverkningar som kräver permanent utsättning av checkpoint-hämmarna inklusive alla grad 4 toxiciteter och utvalda grad 3 toxiciteter såsom pneumonit, pankreatit, neurologiska, kardiovaskulära, okulära eller renala biverkningar.
• Patienten får kronisk trombocythämmande behandling, inklusive dipyridamol eller klopidogrel, eller liknande medel. Användning av aspirin en gång dagligen (maximal dos 325 mg/dag) är tillåten.
• Patienten har upplevt några arteriella tromboemboliska händelser, inklusive men inte begränsat till hjärtinfarkt, övergående ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka eller instabil angina, inom 6 månader före den första dosen av protokollbehandling. Patienter med icke-resekterade primära tumörer eller lokalt återfall som utvecklar venös tromboembolism av grad 3 och 4 under studien kan också få antikoagulering och fortsätta behandlingen med ramucirumab förutsatt att tumören inte medför en överdriven blödningsrisk, enligt patientens läkares uppfattning.
• Okontrollerad eller dåligt kontrollerad hypertoni med blodtryck > 160 mmHg systoliskt eller > 100 mmHg diastoliskt i > 4 veckor trots vanlig medicinsk behandling.
• Patienten har tidigare haft GI-perforation/fistel (inom 6 månader efter den första dosen av protokollbehandling) eller riskfaktorer för perforering.
• Patienten har upplevt någon grad 3 eller 4 gastrointestinal blödning inom 3 månader före den första dosen av protokollbehandling.
• Historik av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, Bells pares, Guillain-Barrés vaskulära syndrom, multipel sjukdom, eller glomerulonefrit.
• Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen.
• Hemoptys definieras som ljusrött blod eller ≥ ½ tesked inom 2 månader före cykel 1 dag 1 eller med radiografiska bevis på intratumörkavitation eller radiologiskt dokumenterade bevis på större blodkärlsinvasion eller inneslutning av cancer.
• Allvarliga eller icke-läkande skulle, magsår eller benfraktur inom 28 dagar före cykel 1 dag 1.
• Cirrhosis grad Child-Pugh B eller C eller cirros av någon grad med historia av encefalopati eller kliniskt betydelsefull ascites, definierad som att kräva diuretika eller paracentes.
• Genomgått en större operation inom 28 dagar före cykel 1 dag 1, mindre operation eller placering av subkutan venös åtkomstenhet inom 7 dagar före cykel 1 dag 1, eller har en elektiv eller planerad större operation som ska utföras under den kliniska prövningens gång.
• Aktiv tuberkulos.
• Aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion med den förra definierad som HBV-ytantigen (HBsAg) positiv och HBV-kärnantikropp (HbcAb) positiv med reflexpositiv HBV-DNA. Obs: Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och ett positivt HBcAb-test eller behandlat HCV med negativt HCV-RNA är berättigade.
• Administrering av ett levande, försvagat influensavaccin inom 4 veckor före cykel 1 dag 1 eller när som helst under studien.
• Allvarliga infektioner inom 2 veckor före cykel 1 dag 1, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation. Fick oral eller intravenös (IV) antibiotika inom 2 veckor före cykel 1 dag 1. Obs: Patienter som får profylaktisk antibiotika för att förebygga en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom är berättigade.
• Historik av djup ventrombos, lungemboli eller annan signifikant tromboemboli under de 3 månaderna före cykel 1 dag 1. Venös port- eller katetertrombos eller ytlig ventrombos anses inte vara signifikant.
• Gravid eller ammar. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar efter att studien påbörjats.
• Känd HIV-positivitet.