Ramucirumab, atezolizumab y N-803 después de la progresión con cualquier bloqueador de punto de control inmunitario en NSCLC (RAN)

Criterios de inclusión:

• Cáncer de pulmón no microcítico escamoso o no escamoso confirmado histológica o citológicamente. Los pacientes con mutaciones conocidas de EGFR, reordenamientos de ALK o ROS1 no son elegibles.
• Disponibilidad de tejido de biopsia de archivo o voluntad de someterse a una biopsia "de referencia" antes del inicio del ensayo para el análisis de biomarcadores, incluido PD-L1 por IHC. Los resultados de la prueba PD-L1 no son necesarios para la inscripción.
• Enfermedad medible definida como lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 10 mm con tomografía computarizada, como ≥ 20 mm por radiografía de tórax, o ≥ 10 mm con calibradores por examen clínico.
• Uso previo de un bloqueador de puntos de control inmunitario solo o en terapia combinada. No hay límite en la cantidad de líneas de terapia previa que un paciente puede haber recibido.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG ≤ 1

• Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcl
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x ULN o 5,0 x ULN en el contexto de metástasis hepática
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o CrCl ≥ 40 ml/min. Si la creatinina sérica es >1,5 veces el ULN, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas para calcular el aclaramiento de creatinina.

• Función de coagulación adecuada definida por:

  • RIN ≤ 1,5
  • PTT/aPTT < 1,5 x ULN Nota: los pacientes que reciben anticoagulación a dosis completa deben recibir una dosis estable de anticoagulante oral o heparina de bajo peso molecular (HBPM) durante un mínimo de 28 días. Si recibe warfarina, el paciente debe tener un INR ≤3.0. Para la heparina y la HBPM no debe haber sangrado activo (es decir, no debe haber sangrado dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo) o condición patológica presente que conlleve un alto riesgo de sangrado, como un tumor que involucre vasos principales o várices conocidas.
• Proteína urinaria ≤ 1+ en tira reactiva o análisis de orina de rutina. Si la tira reactiva de orina o el análisis de rutina es ≥ 2+, una recolección de orina de 24 horas para proteína debe demostrar < 1000 mg de proteína en 24 horas para permitir la participación
• Debido a que se desconoce la teratogenicidad de ramucirumab, la paciente, si es sexualmente activa, debe ser posmenopáusica, esterilizada quirúrgicamente o usando métodos anticonceptivos efectivos (métodos hormonales o de barrera). Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes del estudio y durante la duración de la participación en el estudio.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde).

Criterio de exclusión:

-Tratamiento con ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1.

Nota: Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas, como una dosis única de dexametasona para las náuseas o premedicación para la alergia a los medios de contraste, son elegibles. Se permite el uso de corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y fludrocortisona para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical. Los pacientes que usan hasta 10 mg de prednisona o equivalente por día son elegibles.

• Antecedentes de otra neoplasia maligna ≤ 3 años antes, con la excepción de pacientes con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con un resultado curativo esperado, como carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente. con intención curativa, o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa o sometido a vigilancia activa según el tratamiento estándar, incluida la leucemia linfocítica crónica en estadio 0 de Rai, cáncer de próstata con puntuación de Gleason ≤ 6 y antígeno prostático específico (PSA) ≤ 10 ng/ ml.
• Haber recibido cualquier otro agente en investigación dentro de los 30 días o cinco veces la vida media del agente (lo que ocurra antes) del inicio planificado de la terapia del protocolo. Los pacientes pueden ser evaluados y consentidos, pero no pueden comenzar la terapia dentro de ese período de lavado de 30 días.
• Metástasis cerebrales sintomáticas o asintomáticas no tratadas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si están clínicamente estables con respecto a la función neurológica, sin esteroides después de la irradiación craneal (radioterapia de todo el cerebro, radioterapia focal y radiocirugía estereotáctica) que finaliza al menos 2 semanas antes de la aleatorización o después de la resección quirúrgica. realizado al menos 28 días antes de la aleatorización. Es posible que el paciente no tenga evidencia de hemorragia del SNC de Grado ≥1 según la resonancia magnética o la tomografía computarizada con contraste IV realizadas antes del tratamiento dentro de los 21 días antes de comenzar la terapia.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a atezolizumab, ramucirumab, N-803, cualquier otro bloqueador de puntos de control inmunitario, anticuerpos quiméricos o humanizados, proteínas de fusión u otros agentes utilizados en el estudio.
• Antecedentes de eventos adversos graves previos relacionados con el sistema inmunitario que requieran la suspensión permanente de los inhibidores de puntos de control, incluidas todas las toxicidades de grado 4 y las toxicidades seleccionadas de grado 3, como neumonitis, pancreatitis, eventos adversos neurológicos, cardiovasculares, oculares o renales.
• El paciente está recibiendo terapia antiplaquetaria crónica, que incluye dipiridamol o clopidogrel, o agentes similares. Se permite el uso de aspirina una vez al día (dosis máxima de 325 mg/día).
• El paciente ha experimentado eventos tromboembólicos arteriales, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo. Los pacientes con tumores primarios no resecados o recurrencia local que desarrollen tromboembolismo venoso de grado 3 y 4 durante el estudio también pueden recibir anticoagulación y continuar la terapia con ramucirumab siempre que el tumor no confiera un riesgo de sangrado excesivo, en opinión del médico del paciente.
• Hipertensión no controlada o mal controlada con presión arterial > 160 mmHg sistólica o > 100 mmHg diastólica durante > 4 semanas a pesar del tratamiento médico estándar.
• El paciente tiene antecedentes de perforación/fístula GI (dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo) o factores de riesgo de perforación.
• El paciente ha experimentado cualquier sangrado gastrointestinal de Grado 3 o 4 dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo.
• Antecedentes de enfermedad autoinmune, que incluyen, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmune, vasculitis o glomerulonefritis.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
• Hemoptisis definida como sangre roja brillante o ≥ ½ cucharadita dentro de los 2 meses anteriores al Día 1 del Ciclo 1 o con evidencia radiográfica de cavitación intratumoral o evidencia documentada radiológicamente de invasión de vasos sanguíneos importantes o encapsulamiento por cáncer.
• Úlcera o fractura ósea seria o que no cicatriza dentro de los 28 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
• Cirrosis grado Child-Pugh B o C o cirrosis de cualquier grado con antecedentes de encefalopatía o ascitis clínicamente significativa, definida como que requiere diuréticos o paracentesis.
• Se sometió a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1, a una cirugía menor o a la colocación de un dispositivo de acceso venoso subcutáneo dentro de los 7 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1, o tiene una cirugía mayor electiva o planificada para realizarse durante el transcurso del ensayo clínico.
• Tuberculosis activa.
• Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) con el primero definido como antígeno de superficie del VHB (HBsAg) positivo y anticuerpo central del VHB (HbcAb) positivo con ADN del VHB positivo reflejo. Nota: Son elegibles los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta definida por tener una prueba de HBsAg negativa y una prueba de HBcAb positiva o VHC tratados con ARN de VHC negativo.
• Administración de una vacuna viva atenuada contra la influenza dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1 o en cualquier momento durante el estudio.
• Infecciones graves dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave. Recibieron antibióticos orales o intravenosos (IV) dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1. Nota: Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica son elegibles.
• Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro tromboembolismo importante durante los 3 meses anteriores al día 1 del ciclo 1. La trombosis del puerto venoso o del catéter o la trombosis venosa superficial no se consideran significativas.
• Embarazada o amamantando. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio.
• Seropositividad conocida.