Ramusirumabi, atetsolitsumabi ja N-803 etenemisen jälkeen missä tahansa immuunitarkastuspisteen salpaajassa NSCLC:ssä (RAN)

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu levyepiteelinen tai ei-levyepiteelimainen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Potilaat, joilla on tunnettuja EGFR-mutaatioita, ALK- tai ROS1-uudelleenjärjestelyjä, eivät ole kelvollisia.
• Arkiston biopsiakudoksen saatavuus tai halukkuus "perus"biopsiaan ennen biomarkkerianalyysin, mukaan lukien IHC:n PD-L1:n, aloittamista. PD-L1-testin tuloksia ei vaadita ilmoittautumiseen.
• Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään leesioksi, jotka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdestä ulottuvuudesta (pisin tallennettava halkaisija) ≥ 10 mm TT-skannauksella, ≥ 20 mm rintakehän röntgenkuvauksella tai ≥ 10 mm paksuilla kliinisellä tutkimuksella.
• Immuunitarkistuspisteen salpaajan aiempi käyttö yksinään tai yhdistelmähoidossa. Potilaan aiemman hoitojakson lukumäärää ei ole rajoitettu.
• Vähintään 18-vuotias.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1

• Normaali luuytimen ja elinten toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcl
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x ULN tai 5,0 x ULN maksametastaasien yhteydessä
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai CrCl ≥ 40 ml/min. Jos seerumin kreatiniini on > 1,5 kertaa ULN, on suoritettava 24 tunnin virtsakeräys kreatiniinipuhdistuman laskemiseksi

• Riittävä hyytymistoiminto määritellään seuraavasti:

  • INR ≤ 1,5
  • PTT/aPTT < 1,5 x ULN Huomautus: Potilaiden, jotka saavat täyden annoksen antikoagulanttihoitoa, on oltava vakaa annos oraalista antikoagulanttia tai pienimolekyylipainoista hepariinia (LMWH) vähintään 28 päivän ajan. Jos potilas saa varfariinia, INR:n on oltava ≤3,0. Hepariinin ja LMWH:n kohdalla ei pitäisi olla aktiivista verenvuotoa (eli verenvuotoa ei pitäisi olla 14 päivän aikana ennen ensimmäistä protokollahoidon annosta) tai patologista tilaa, johon liittyy suuri verenvuotoriski, kuten kasvain, johon liittyy suuria verisuonia tai tunnettuja suonikohjuja.
• Virtsan proteiini ≤ 1+ mittatikulla tai rutiinivirtsan analyysissä. Jos virtsan mittatikku tai rutiinianalyysi on ≥ 2+, 24 tunnin proteiinin virtsankeruun on osoitettava < 1000 mg proteiinia 24 tunnissa osallistumisen mahdollistamiseksi
• Koska ramusirumabin teratogeenisuutta ei tunneta, potilaan, jos se on seksuaalisesti aktiivinen, on oltava postmenopausaalinen, kirurgisesti steriili tai käytettävä tehokasta ehkäisyä (hormonaalisia tai estemenetelmiä). Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka ovat mukana tässä protokollassa, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta ja tutkimukseen osallistumisen ajan.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja (tai laillisesti valtuutetun edustajan asiakirja, jos sellainen on).

Poissulkemiskriteerit:

- Hoito syklofosfamidilla, atsatiopriinilla, metotreksaatilla, talidomidilla ja kasvainnekroositekijällä [anti-TNF] -aineilla) 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1.

Huomautus: Potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä, kuten kerta-annoksen deksametasonia pahoinvointiin tai esilääkitystä varjoaineallergian hoitoon, ovat kelvollisia. Inhaloitavien kortikosteroidien käyttö krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) ja fludrokortisoniin on sallittu potilailla, joilla on ortostaattinen hypotensio tai lisämunuaiskuoren vajaatoiminta. Potilaat, jotka käyttävät enintään 10 mg prednisonia tai vastaavaa päivässä, ovat tukikelpoisia.

• Muut pahanlaatuiset kasvaimet ≤ 3 vuotta aikaisemmin, lukuun ottamatta potilaita, joilla on vähäinen etäpesäkkeiden tai kuoleman riski ja joilla on odotettu parantava tulos, kuten riittävästi hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma, tyvi- tai levyepiteelisyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan kirurgisesti joilla on parantava tarkoitus, tai ductal carsinooma in situ, joka on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella tai joka on aktiivisessa seurannassa hoidon standardin mukaisesti, mukaan lukien Rai Stage 0 krooninen lymfosyyttinen leukemia, eturauhassyöpä, jonka Gleason-pistemäärä ≤ 6 ja eturauhasspesifinen antigeeni (PSA) ≤ 10 ng/ ml.
• Jos olet saanut muita tutkittavia aineita 30 päivän sisällä tai viisi kertaa aineen puoliintumisaika (kumpi on aikaisempi) suunnitellun protokollahoidon aloittamisen jälkeen. Potilaat voidaan seuloa ja hyväksyä, mutta he eivät saa aloittaa hoitoa tämän 30 päivän poistumisjakson aikana.
• Oireet tai hoitamattomat oireettomat aivometastaasit. Potilaat, joilla on hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he ovat kliinisesti stabiileja neurologisen toiminnan suhteen, steroideista poissa kallon säteilytyksen (kokoaivojen sädehoito, fokaalinen sädehoito ja stereotaktinen radiokirurgia) jälkeen, joka päättyy vähintään 2 viikkoa ennen satunnaistamista tai kirurgisen resektion jälkeen. suoritettu vähintään 28 päivää ennen satunnaistamista. Potilaalla ei ehkä ole merkkejä ≥1-asteisesta keskushermoston verenvuodosta hoitoa edeltävän magneettikuvauksen tai IV-varjoaineen TT-skannauksen perusteella 21 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin atetsolitsumabi, ramusirumabi, N-803, mikä tahansa muu immuunitarkistuspisteen salpaus, kimeeriset tai humanisoidut vasta-aineet, fuusioproteiinit tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Aiemmat vakavat immuunijärjestelmään liittyvät haittatapahtumat, jotka vaativat tarkistuspisteestäjien käytön pysyvää lopettamista, mukaan lukien kaikki asteen 4 toksisuus ja valikoidut asteen 3 toksisuudet, kuten keuhkotulehdus, haimatulehdus, neurologiset, kardiovaskulaariset, silmät tai munuaishaittatapahtumat.
• Potilas saa kroonista verihiutaleiden toimintaa estävää hoitoa, mukaan lukien dipyridamoli tai klopidogreeli tai vastaavat aineet. Kerran päivässä aspiriinin käyttö (maksimiannos 325 mg/vrk) on sallittu.
• Potilaalla on ollut valtimotromboembolisia tapahtumia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sydäninfarkti, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenkiertohäiriö tai epästabiili angina pectoris, 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta. Potilaat, joilla on leikattu primaarinen kasvain tai joilla on paikallinen uusiutuminen ja joilla kehittyy asteen 3 ja 4 laskimotromboembolia tutkimuksen aikana, voidaan potilaan lääkärin näkemyksen mukaan saada myös antikoagulanttihoitoa ja jatkaa ramusirumabihoitoa edellyttäen, että kasvain ei aiheuta liiallista verenvuotoriskiä.
• Hallitsematon tai huonosti hallinnassa oleva verenpaine, jonka systolinen verenpaine on > 160 mmHg tai diastolinen > 100 mmHg > 4 viikkoa normaalista lääkehoidosta huolimatta.
• Potilaalla on aiemmin ollut maha-suolikanavan perforaatio/fisteli (6 kuukauden sisällä ensimmäisestä protokollahoidon annoksesta) tai perforaation riskitekijöitä.
• Potilaalla on ollut 3. tai 4. asteen maha-suolikanavan verenvuotoa 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta.
• Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Bellin halvaus, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi, autoimmuuninen verisuonitulehdus tai glomerulonefriitti.
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkotulehdus (mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama), organisoituva keuhkokuume tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän CT-skannauksessa.
• Hemoptysis määritellään kirkkaan punaiseksi vereksi tai ≥ ½ tl 2 kuukauden aikana ennen sykliä 1 päivää 1 tai radiologisesti todistettu kasvaimen kavitaatio tai radiologisesti dokumentoitu näyttö suuresta verisuonen invaasiosta tai syövän koteloitumisesta.
• Vakava tai parantumaton, haavauma tai luunmurtuma 28 päivän sisällä ennen sykliä 1 Päivä 1.
• Kirroosi asteen Child-Pugh B tai C tai minkä tahansa asteinen kirroosi, jolla on anamneesissa enkefalopatia tai kliinisesti merkittävä askites, määritelty diureetteja tai paracenteesia vaativaksi.
• Hänelle on tehty suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen sykliä 1 Päivä 1, pieni leikkaus tai ihonalaisen laskimon pääsylaite 7 päivän sisällä ennen sykliä 1 päivää 1, tai hänellä on valinnainen tai suunniteltu suuri leikkaus, joka suoritetaan kliinisen tutkimuksen aikana.
• Aktiivinen tuberkuloosi.
• Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, jossa edellinen määritellään HBV-pinta-antigeeni (HBsAg) -positiiviseksi ja HBV-ydinvasta-aine (HbcAb) -positiiviseksi refleksipositiivisella HBV-DNA:lla. Huomautus: Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut hepatiitti B -infektio, joiden HBsAg-testi on negatiivinen ja HBcAb-testi positiivinen tai hoidettu HCV negatiivisella HCV-RNA:lla, ovat kelvollisia.
• Elävän, heikennetyn influenssarokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen sykliä 1 päivää 1 tai milloin tahansa tutkimuksen aikana.
• Vakavat infektiot 2 viikon sisällä ennen sykliä 1 Päivä 1, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi. Sai oraalisia tai suonensisäisiä (IV) antibiootteja 2 viikon sisällä ennen sykliä 1 päivää 1. Huomautus: Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden ehkäisyyn, ovat kelvollisia.
• Aiempi syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia tai mikä tahansa muu merkittävä tromboembolia 3 kuukauden aikana ennen sykliä 1, päivää 1. Laskimoportti- tai katetritromboosia tai pintalaskimotromboosia ei pidetä merkittävänä.
• Raskaana oleva tai imettävä. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa tutkimukseen saapumisesta.
• Tunnettu HIV-positiivisuus.