Ramucirumab, Atezolizumab en N-803 na progressie op elke immuuncontrolepuntblokker bij NSCLC (RAN)

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigde plaveiselcel of niet-plaveiselcel niet-kleincellige longkanker. Patiënten met bekende EGFR-mutaties, ALK- of ROS1-herschikkingen komen niet in aanmerking.
• Beschikbaarheid van gearchiveerd biopsieweefsel of bereidheid om een ​​"baseline" biopsie te ondergaan voorafgaand aan de start van de proef voor biomarkeranalyse, inclusief PD-L1 door IHC. Resultaten van de PD-L1-testen zijn niet vereist voor inschrijving.
• Meetbare ziekte gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als ≥ 10 mm met CT-scan, als ≥ 20 mm met thoraxfoto, of ≥ 10 mm met schuifmaten bij klinisch onderzoek.
• Voorafgaand gebruik van een immuuncheckpointblokker alleen of in combinatietherapie. Er is geen limiet aan het aantal lijnen eerdere therapie dat een patiënt mag hebben gekregen.
• Minstens 18 jaar oud.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1

• Normale beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x ULN of 5,0 x ULN bij levermetastasen
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of CrCl ≥ 40 ml/min. Als serumcreatinine >1,5 maal de ULN is, moet 24 uur per dag urine worden verzameld om de creatinineklaring te berekenen

• Adequate stollingsfunctie zoals gedefinieerd door:

  • INR ≤ 1,5
  • PTT/aPTT < 1,5 x ULN Opmerking: Patiënten die een volledige dosis anticoagulantia krijgen, moeten gedurende minimaal 28 dagen een stabiele dosis oraal anticoagulans of laagmoleculaire heparine (LMWH) krijgen. Als de patiënt warfarine krijgt, moet hij een INR ≤3,0 hebben. Voor heparine en LMWH mag er geen actieve bloeding zijn (d.w.z. geen bloeding binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de protocoltherapie) of een pathologische aandoening die een hoog risico op bloedingen met zich meebrengt, zoals een tumor waarbij grote bloedvaten betrokken zijn of bekende spataderen.
• Urine-eiwit ≤ 1+ op peilstok of routine urineonderzoek. Als urine-peilstok of routine-analyse ≥ 2+ is, moet een 24-uurs urinecollectie voor eiwit < 1000 mg eiwit in 24 uur aantonen om deelname mogelijk te maken
• Omdat de teratogeniciteit van ramucirumab niet bekend is, moet de patiënt, indien seksueel actief, postmenopauzaal zijn, chirurgisch steriel zijn of effectieve anticonceptie gebruiken (hormonale of barrièremethoden). Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek.
• Bekwaamheid tot begrip en bereidheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk toestemmingsdocument (of dat van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing) te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

-Behandeling met cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [anti-TNF]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1.

Opmerking: Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicijnen hebben gekregen, zoals een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid of premedicatie voor allergie voor contrastkleurstoffen, komen in aanmerking. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) en fludrocortison voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan. Patiënten die tot 10 mg prednison of equivalent per dag gebruiken, komen in aanmerking.

• Een voorgeschiedenis van andere maligniteiten ≤ 3 jaar geleden, met uitzondering van patiënten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en met een verwacht curatief resultaat zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix, basaalcel- of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve intentie, of ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve intentie of onder actieve bewaking volgens de zorgstandaard waaronder Rai Stadium 0 chronische lymfatische leukemie, prostaatkanker met Gleason-score ≤ 6 en prostaatspecifiek antigeen (PSA) ≤ 10 ng/ ml.
• Binnen 30 dagen of vijf keer de halfwaardetijd van het middel (afhankelijk van wat zich het eerst voordoet) na de geplande start van de protocoltherapie andere geneesmiddelen in onderzoek hebben gekregen. Patiënten kunnen worden gescreend en toestemming krijgen, maar mogen niet binnen die wash-outperiode van 30 dagen met de behandeling beginnen.
• Symptomatische of onbehandelde asymptomatische hersenmetastasen. Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze klinisch stabiel zijn met betrekking tot de neurologische functie, zonder steroïden na craniale bestraling (volledige hersenbestraling, focale bestralingstherapie en stereotactische radiochirurgie) eindigend ten minste 2 weken voorafgaand aan randomisatie, of na chirurgische resectie uitgevoerd ten minste 28 dagen voorafgaand aan randomisatie. De patiënt heeft mogelijk geen bewijs van graad ≥1 CZS-bloeding op basis van voorbehandeling MRI of IV contrast CT-scan uitgevoerd binnen 21 dagen vóór aanvang van de therapie.
• Een voorgeschiedenis van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als atezolizumab, ramucirumab, N-803, elke andere blokkering van het immuuncontrolepunt, chimere of gehumaniseerde antilichamen, fusie-eiwitten of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Een voorgeschiedenis van eerdere ernstige immuungerelateerde bijwerkingen die permanente stopzetting van de checkpoint-remmers vereisten, inclusief alle graad 4 toxiciteiten en geselecteerde graad 3 toxiciteiten zoals pneumonitis, pancreatitis, neurologische, cardiovasculaire, oculaire of renale bijwerkingen.
• De patiënt krijgt een chronische bloedplaatjesaggregatieremmer, waaronder dipyridamol of clopidogrel of soortgelijke middelen. Eenmaal daags aspirinegebruik (maximale dosis 325 mg/dag) is toegestaan.
• De patiënt heeft enige arteriële trombo-embolische voorvallen doorgemaakt, inclusief maar niet beperkt tot myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident of instabiele angina pectoris, binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie. Patiënten met niet-gerecideerde primaire tumoren of een lokaal recidief die tijdens het onderzoek veneuze trombo-embolie van graad 3 en 4 ontwikkelen, kunnen ook anticoagulantia krijgen en de behandeling met ramucirumab voortzetten, op voorwaarde dat de tumor naar het oordeel van de arts van de patiënt geen overmatig bloedingsrisico met zich meebrengt.
• Ongecontroleerde of slecht gecontroleerde hypertensie met bloeddruk > 160 mmHg systolisch of > 100 mmHg diastolisch gedurende > 4 weken ondanks standaard medische behandeling.
• De patiënt heeft een voorgeschiedenis van GI-perforatie/fistel (binnen 6 maanden na de eerste dosis protocoltherapie) of risicofactoren voor perforatie.
• De patiënt heeft gastro-intestinale bloedingen van graad 3 of 4 gehad binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie.
• Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, verlamming van Bell, syndroom van Guillain-Barré, multiple sclerose, auto-immuunziekte van de schildklier, vasculitis of glomerulonefritis.
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakt), organiserende pneumonie of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax.
• Bloedspuwing gedefinieerd als helderrood bloed of ≥ ½ theelepel binnen 2 maanden voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 of met radiografisch bewijs van intratumorcavitatie of radiologisch gedocumenteerd bewijs van een grote bloedvatinvasie of omhulling door kanker.
• Ernstige of niet-genezende kans op zweer of botbreuk binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
• Cirrose graad Child-Pugh B of C of cirrose van welke graad dan ook met een voorgeschiedenis van encefalopathie of klinisch relevante ascites, gedefinieerd als diuretica of paracentese vereisen.
• Een grote operatie heeft ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1, een kleine operatie of plaatsing van een hulpmiddel voor subcutane veneuze toegang binnen 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1, of een geplande of geplande grote operatie moet worden uitgevoerd in de loop van de klinische studie.
• Actieve tuberculose.
• Actieve infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) waarbij de eerste is gedefinieerd als HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg)-positief en HBV-kernantilichaam (HbcAb) positief met reflex-positief HBV-DNA. Opmerking: Patiënten met een hepatitis B-infectie in het verleden of die is verdwenen, gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve HBcAb-test of behandeld met HCV met negatief HCV-RNA, komen in aanmerking.
• Toediening van een levend, verzwakt griepvaccin binnen 4 weken vóór cyclus 1 dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek.
• Ernstige infecties binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking. Orale of intraveneuze (IV) antibiotica gekregen binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1. Opmerking: Patiënten die profylactische antibiotica krijgen ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte komen in aanmerking.
• Geschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie of enige andere significante trombo-embolie gedurende de 3 maanden voorafgaand aan cyclus 1 dag 1. Veneuze poort- of kathetertrombose of oppervlakkige veneuze trombose worden niet als significant beschouwd.
• Zwanger of borstvoeding. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen na deelname aan het onderzoek een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Bekende hiv-positiviteit.