Ramucirumab, Atezolizumab og N-803 etter progresjon på en hvilken som helst immunsjekkpunktblokkering ved NSCLC (RAN)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet plateepitel eller ikke-plateepitel ikke-småcellet lungekreft. Pasienter med kjente EGFR-mutasjoner, ALK- eller ROS1-omorganiseringer er ikke kvalifisert.
• Tilgjengelighet av arkivbiopsivev eller vilje til å gjennomgå en "baseline" biopsi før initiering av studien for biomarkøranalyse, inkludert PD-L1 av IHC. Resultater av PD-L1-testingen er ikke nødvendig for påmelding.
• Målbar sykdom definert som lesjoner som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som ≥ 10 mm med CT-skanning, som ≥ 20 mm ved røntgen av thorax, eller ≥ 10 mm med skyvelære ved klinisk undersøkelse.
• Tidligere bruk av en immunsjekkpunktblokker alene eller i kombinasjonsterapi. Det er ingen begrensning på antall linjer med tidligere behandling en pasient kan ha mottatt.
• Minst 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1

• Normal benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcl
  • Blodplater ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x ULN eller 5,0 x ULN ved levermetastase
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller CrCl ≥ 40 mL/min. Hvis serumkreatinin er >1,5 ganger ULN, må det utføres en 24-timers urinprøve for å beregne kreatininclearance

• Tilstrekkelig koagulasjonsfunksjon som definert av:

  • INR ≤ 1,5
  • PTT/aPTT < 1,5 x ULN Merk: Pasienter på full dose antikoagulasjon må ha en stabil dose oralt antikoagulasjonsmiddel eller lavmolekylært heparin (LMWH) i en minimumsvarighet på 28 dager. Hvis pasienten får warfarin, må pasienten ha en INR ≤3,0. For heparin og LMWH skal det ikke være noen aktiv blødning (det vil si ingen blødning innen 14 dager før første dose med protokollbehandling) eller patologisk tilstand som medfører høy risiko for blødning, slik som tumor som involverer store kar eller kjente varicer.
• Urinprotein ≤ 1+ på peilepinne eller rutinemessig urinanalyse. Hvis urinpeilepinne eller rutineanalyse er ≥ 2+, må en 24-timers urinsamling for protein vise < 1000 mg protein i løpet av 24 timer for å tillate deltakelse
• Fordi teratogenisiteten til ramucirumab ikke er kjent, må pasienten, hvis seksuelt aktiv, være postmenopausal, kirurgisk steril eller bruke effektiv prevensjon (hormonelle eller barrieremetoder). Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før første dose med protokollbehandling. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien og så lenge studiedeltakelsen varer.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autorisert representant, hvis aktuelt).

Ekskluderingskriterier:

- Behandling med cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) innen 2 uker før syklus 1, dag 1.

Merk: Pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner som engangsdose deksametason mot kvalme eller premedisinering for kontrastfargeallergi er kvalifisert. Bruk av inhalerte kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og fludrokortison for pasienter med ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er tillatt. Pasienter som bruker opptil 10 mg prednison eller tilsvarende per dag er kvalifisert.

• En historie med annen malignitet ≤ 3 år tidligere med unntak av pasienter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død og med forventet kurativt utfall som adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, hudkreft i basal eller plateepitel, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, eller duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt eller gjennomgår aktiv overvåking i henhold til standard behandling, inkludert Rai Stage 0 kronisk lymfatisk leukemi, prostatakreft med Gleason-score ≤ 6 og prostataspesifikt antigen (PSA) ≤ 10 ng/ ml.
• Etter å ha mottatt andre undersøkelsesmidler innen 30 dager eller fem ganger halveringstiden til midlet (det som inntreffer først) etter den planlagte starten av protokollbehandlingen. Pasienter kan screenes og gi samtykke, men kan ikke starte behandlingen innen den 30 dagers utvaskingsperioden.
• Symptomatiske eller ubehandlede asymptomatiske hjernemetastaser. Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert hvis de er klinisk stabile med hensyn til nevrologisk funksjon, av steroider etter kranial bestråling (strålebehandling av hele hjernen, fokal strålebehandling og stereotaktisk strålekirurgi) som avsluttes minst 2 uker før randomisering, eller etter kirurgisk reseksjon utført minst 28 dager før randomisering. Pasienten har kanskje ingen tegn på grad ≥1 CNS-blødning basert på MR eller IV kontrast CT-skanning utført innen 21 dager før behandlingsstart.
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som atezolizumab, ramucirumab, N-803, andre immunkontrollpunkter, kimære eller humaniserte antistoffer, fusjonsproteiner eller andre midler brukt i studien.
• En historie med tidligere alvorlige immunrelaterte bivirkninger som krever permanent seponering av sjekkpunkthemmere, inkludert alle grad 4 toksisiteter og utvalgte grad 3 toksisiteter som pneumonitt, pankreatitt, nevrologiske, kardiovaskulære, okulære eller renale bivirkninger.
• Pasienten får kronisk blodplatehemmende behandling, inkludert dipyridamol eller klopidogrel, eller lignende midler. Bruk av aspirin én gang daglig (maksimal dose 325 mg/dag) er tillatt.
• Pasienten har opplevd arterielle tromboemboliske hendelser, inkludert men ikke begrenset til hjerteinfarkt, forbigående iskemisk anfall, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina, innen 6 måneder før første dose av protokollbehandling. Pasienter med primære svulster som ikke er reseksjonert eller lokalt residiv som utvikler grad 3 og 4 venøs tromboembolisme i løpet av studien, kan også få antikoagulasjon og fortsette behandling med ramucirumab forutsatt at svulsten ikke gir en overdreven blødningsrisiko, etter pasientens leges oppfatning.
• Ukontrollert eller dårlig kontrollert hypertensjon med blodtrykk > 160 mmHg systolisk eller > 100 mmHg diastolisk i > 4 uker til tross for standard medisinsk behandling.
• Pasienten har tidligere hatt GI-perforasjon/fistel (innen 6 måneder etter første dose med protokollbehandling) eller risikofaktorer for perforering.
• Pasienten har opplevd noen grad 3 eller 4 gastrointestinal blødning innen 3 måneder før første dose med protokollbehandling.
• Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barrés vaskulære syndrom, autoimmun sklerosesyndrom, eller glomerulonefritt.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet.
• Hemoptyse definert som knallrødt blod eller ≥ ½ teskje innen 2 måneder før syklus 1 dag 1 eller med radiografisk bevis på intratumorkavitasjon eller radiologisk dokumentert bevis på større blodkarinvasjon eller innkapsling av kreft.
• Alvorlig eller ikke-helbredelse, magesår eller benbrudd innen 28 dager før syklus 1 dag 1.
• Cirrhosis grad Child-Pugh B eller C eller skrumplever av en hvilken som helst grad med historie med encefalopati eller klinisk meningsfull ascites, definert som krever diuretika eller paracentese.
• Gjennomgått større kirurgi innen 28 dager før syklus 1 dag 1, mindre operasjon eller plassering av subkutan venøs tilgangsenhet innen 7 dager før syklus 1 dag 1, eller har elektiv eller planlagt større operasjon som skal utføres i løpet av den kliniske utprøvingen.
• Aktiv tuberkulose.
• Aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon med førstnevnte definert som HBV overflateantigen (HBsAg) positivt og HBV kjerneantistoff (HbcAb) positivt med reflekspositivt HBV DNA. Merk: Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon definert som å ha en negativ HBsAg-test og en positiv HBcAb-test eller behandlet HCV med negativ HCV-RNA er kvalifisert.
• Administrering av en levende, svekket influensavaksine innen 4 uker før syklus 1 dag 1 eller når som helst under studien.
• Alvorlige infeksjoner innen 2 uker før syklus 1 dag 1, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse. Fikk oral eller intravenøs (IV) antibiotika innen 2 uker før syklus 1 dag 1. Merk: Pasienter som får profylaktisk antibiotika for forebygging av urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom er kvalifisert.
• Anamnese med dyp venøs trombose, lungeemboli eller annen signifikant tromboemboli i løpet av 3 måneder før syklus 1 dag 1. Venøs port- eller katetertrombose eller overfladisk venøs trombose anses ikke som signifikant.
• Gravid eller ammende. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager fra studiestart.
• Kjent HIV-positivitet.