NSCLCにおける免疫チェックポイント遮断薬の進行後のラムシルマブ、アテゾリズマブおよびN-803 (RAN)

包含基準:

• -組織学的または細胞学的に確認された扁平上皮または非扁平上皮の非小細胞肺がん。 既知の EGFR 変異、ALK または ROS1 再構成を有する患者は適格ではありません。
• IHC による PD-L1 を含むバイオマーカー分析の試験開始前に、アーカイブ生検組織の入手可能性、または「ベースライン」生検を受ける意思があること。 登録には PD-L1 テストの結果は必要ありません。
• CT スキャンで 10 mm 以上、胸部 X 線で 20 mm 以上、臨床検査でキャリパーで 10 mm 以上、少なくとも 1 つの次元 (記録される最長の直径) で正確に測定できる病変として定義される測定可能な疾患。
• -免疫チェックポイント遮断薬の単独または併用療法の以前の使用。 患者が受けた以前の治療の行数に制限はありません。
• 18歳以上。
• -ECOGパフォーマンスステータス≤1

• 以下に定義する正常な骨髄および臓器機能：

  • 絶対好中球数≧1,500/mcl
  • 血小板≧100,000/mcl
  • ヘモグロビン≧9.0g/dL
  • -総ビリルビン≤1.5 x ULN
  • -AST（SGOT）/ ALT（SGPT）≤3.0 x ULNまたは肝転移の設定で5.0 x ULN
  • -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはCrCl≥40 mL /分。 血清クレアチニンが ULN の 1.5 倍を超える場合は、クレアチニン クリアランスを計算するために 24 時間尿を採取する必要があります。

• 以下によって定義される適切な凝固機能：

  • INR ≤ 1.5
  • PTT/aPTT < 1.5 x ULN 注: 完全用量の抗凝固療法を受けている患者は、安定した用量の経口抗凝固薬または低分子量ヘパリン (LMWH) を最低 28 日間服用する必要があります。 ワルファリンを投与されている場合、患者の INR は 3.0 以下でなければなりません。 ヘパリンおよび LMWH の場合、活動性出血 (つまり、プロトコル療法の初回投与前 14 日以内の出血) や、主要な血管または既知の静脈瘤を含む腫瘍など、出血のリスクが高い病的状態があってはなりません。
• -ディップスティックまたは定期的な尿検査で尿タンパク≤1+。 尿ディップスティックまたはルーチン分析が 2+ 以上の場合、参加を許可するには、タンパク質の 24 時間尿収集で 24 時間のタンパク質が 1000 mg 未満であることを示す必要があります。
• ラムシルマブの催奇形性は不明であるため、性的に活発な場合、患者は閉経後、外科的に無菌であるか、効果的な避妊法 (ホルモン法またはバリア法) を使用している必要があります。 出産の可能性のある女性患者は、プロトコル療法の初回投与前の7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせなければなりません。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前および研究参加期間中、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。
• -IRBが承認した書面によるインフォームドコンセント文書（または、該当する場合は法的に権限を与えられた代理人のもの）を理解する能力と署名する意思がある.

除外基準:

-シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子（抗TNF）剤による治療）は、サイクル1、1日目の2週間前まで。

注：悪心のためのデキサメタゾンの1回投与や造影剤アレルギーの前投薬など、急性の低用量の全身免疫抑制薬を投与された患者は適格です。 慢性閉塞性肺疾患（COPD）に対する吸入コルチコステロイドの使用、および起立性低血圧または副腎皮質機能不全の患者に対するフルドロコルチゾンの使用は許可されています。 1日あたり最大10mgのプレドニゾンまたは同等のものを使用している患者が対象です。

• -3年以内の他の悪性腫瘍の病歴 転移または死亡のリスクが無視できる患者を除き、適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、基底細胞または扁平上皮細胞などの治療結果が期待される 皮膚癌、外科的に治療された限局性前立腺癌Rai ステージ 0 慢性リンパ球性白血病、グリソンスコア ≤ 6 の前立腺がん、および前立腺特異抗原 (PSA) ≤ 10 ng/ミリリットル。
• 30日以内に他の治験薬を受け取った、またはプロトコル療法の計画された開始の薬剤の半減期の5倍（どちらか早い方）。 患者はスクリーニングされ、同意される場合がありますが、その 30 日間のウォッシュアウト期間内に治療を開始することはできません。
• -症候性または未治療の無症候性脳転移。 治療を受けた脳転移を有する患者は、無作為化の少なくとも 2 週間前に終了した頭蓋照射 (全脳放射線療法、局所放射線療法、および定位放射線手術) 後、または外科的切除後に神経学的機能に関して臨床的に安定している場合、ステロイドを使用していない場合に適格です。無作為化の少なくとも28日前に実施。 患者は、治療開始前の 21 日以内に実施された治療前の MRI または IV 造影 CT スキャンに基づいて、グレード 1 以上の CNS 出血の証拠がない場合があります。
• -アテゾリズマブ、ラムシルマブ、N-803、その他の免疫チェックポイント遮断、キメラまたはヒト化抗体、融合タンパク質、または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴。
• -すべてのグレード4の毒性および選択されたグレード3の毒性を含むチェックポイント阻害剤の永久的な中止を必要とする以前の重度の免疫関連の有害事象の病歴 肺炎、膵炎、神経学的、心血管、眼、または腎臓の有害事象。
• 患者は、ジピリダモールまたはクロピドグレル、または同様の薬剤を含む慢性的な抗血小板療法を受けています。 1 日 1 回のアスピリンの使用 (最大用量 325mg/日) は許可されています。
• 患者は、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳血管発作、または不安定狭心症を含むがこれらに限定されない動脈血栓塞栓性イベントを、プロトコル療法の初回投与前の6か月以内に経験しています。 未切除の原発腫瘍または局所再発を有し、試験中にグレード 3 および 4 の静脈血栓塞栓症を発症した患者は、抗凝固療法を受け、腫瘍が過度の出血リスクをもたらさない限り、ラムシルマブ療法を継続することができます。
• -制御されていない、または制御が不十分な高血圧で、収縮期血圧が160 mmHg以上または拡張期血圧が100 mmHg以上で、標準的な医学的管理にもかかわらず4週間以上。
• -患者には、消化管穿孔/瘻孔の既往歴があります（プロトコル療法の初回投与から6か月以内）または穿孔の危険因子。
• -患者は、プロトコル療法の初回投与前の3か月以内にグレード3または4の消化管出血を経験しました。
• -全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ベル麻痺、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺疾患、血管炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴、または糸球体腎炎。
• -特発性肺線維症、肺炎（薬物誘発性を含む）、組織化肺炎の病歴、または胸部CTスキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠。
• -喀血は、サイクル1の1日目の前2か月以内の真っ赤な血液または小さじ½以上、または腫瘍内キャビテーションのX線写真の証拠、または主要な血管浸潤または癌による包み込みのX線写真で記録された証拠と定義されます。
• -サイクル1の1日目前の28日以内に深刻なまたは治癒しない損傷、潰瘍、または骨折。
• -肝硬変グレードChild-Pugh BまたはC、または利尿薬または穿刺が必要と定義された脳症または臨床的に意味のある腹水の病歴を伴うあらゆる程度の肝硬変。
• -サイクル1の1日目の前28日以内に大手術を受け、サイクル1の1日目の前7日以内に軽度の手術または皮下静脈アクセスデバイスの配置、または臨床試験の過程で選択的または計画的な大手術が行われました。
• 活動性結核。
• -活動性B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染は、HBV表面抗原（HBsAg）陽性およびHBVコア抗体（HbcAb）陽性として前者と定義され、反射陽性のHBV DNAを伴います。 注: HBsAg 検査が陰性で HBcAb 検査が陽性であると定義された、過去または回復した B 型肝炎感染患者、または HCV RNA 陰性の治療を受けた HCV 患者は適格です。
• -サイクル1の1日目の4週間前または研究中の任意の時点での弱毒生インフルエンザワクチンの投与。
• -サイクル1の1日目の2週間前の重度の感染症には、感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院が含まれますが、これらに限定されません。 -サイクル1の1日目の前2週間以内に経口または静脈内（IV）抗生物質を投与された。
• -深部静脈血栓症、肺塞栓症、またはサイクル1の1日目の前の3か月間のその他の重大な血栓塞栓症の病歴。静脈ポートまたはカテーテル血栓症または表在静脈血栓症は重大とは見なされません。
• 妊娠中または授乳中。 出産の可能性のある女性は、研究への参加から7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。
• -既知のHIV陽性。