BAY1895344 和 Copanlisib 用于治疗分子选择的晚期实体瘤患者

纳入标准：

• 剂量递增：患者必须具有致病性或可能致病性种系或体细胞缺陷，这是通过以下至少一项的局部评估和分类确定的：

  • 一个或多个 DNA 损伤反应 (DDR) 基因的缺陷，例如：ATM（包括 IHC 导致的 ATM 蛋白丢失）、ATRX、ARID1A、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF 、FANCM、MRE11A、MSH2、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D 或其他相关基因，由主要研究者与 MD 安德森癌症中心个性化癌症治疗精准肿瘤学决策支持研究所 (PODS) 协商决定组或
  • PIK3CA 热点和 PTEN 突变

• 剂量扩展：患者必须具有致病性或可能致病性的种系或体细胞缺陷，由当地评估和分类确定

  • 队列 A：ATM 有害突变或 ATM 表达缺失
  • 队列 B：可操作的 PIK3CA 热点和 PTEN 突变
• 患者必须具有局部晚期（原发性或复发性）或转移性实体瘤（原发性中枢神经系统 [CNS] 肿瘤除外）的组织学诊断，这些肿瘤不适合以治愈为目的的治疗或拒绝或不耐受标准治疗
• 来自诊断性活检/手术或转移性肿瘤活检的新鲜或近期肿瘤组织样本的可用性；样品必须在研究注册前 12 个月获得。 当只存在骨病时，非前列腺癌患者可以接受研究入组前 5 年内获得的存档肿瘤组织样本，而仅前列腺癌患者可以接受新鲜骨活检
• 患者必须年满 18 岁
• 患者必须患有实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v)1.1 可测量的疾病；或患者可能患有仅骨转移性疾病，可由前列腺癌工作组 3 (PCWG3) 对转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 受试者进行评估，或根据最适合和被评估的肿瘤类型接受的肿瘤评估标准
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0 或 1
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500/mcL。
• 血小板 >= 150,000 / mcL
• 血红蛋白 >= 10 g/dL，不依赖促红细胞生成素支持或血液制品支持
• 参加者不得在首次研究干预后的 28 天内接受过输血（血小板或红细胞）。 参与者不得在首次研究干预后的 14 天内接受粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素或血小板生成治疗。 必须在没有促红细胞生成素依赖性的情况下满足血红蛋白 (Hb) 值
• 血清肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率 [GFR] 也可用于代替肌酐或 CrCl）>= 60 mL/min 对于肌酐水平 > 1.5 的受试者x 机构 ULN
• 可以根据 Cockcroft-Gault 公式估算肌酐清除率
• 血清总胆红素 =< 1.5 x ULN 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的受试者
• 对于有肝转移的受试者，天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x ULN 或 =< 5 x ULN
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 x ULN 除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN 除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂的预期使用治疗范围内
• 患者必须在接受任何化学疗法或其他研究性疗法（包括激素、生物或靶向药物）治疗后 >= 2 周；或至少 5 个激素、生物或靶向药物的半衰期，以治疗开始时较短者为准
• 有生育能力的女性必须进行阴性血清或尿液 HCG 检测，除非之前有输卵管结扎术（筛查前 >= 1 年）、全子宫切除术或更年期（定义为连续 12 个月闭经）。 在这项研究中，患者不应怀孕或哺乳。 性活跃的患者必须同意在研究参与期间和研究结束后的 120 天内使用双重避孕
• 在开始研究和任何研究程序之前能够理解并愿意签署知情同意书
• 愿意并能够遵守预定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序
• 任何可能会影响口服药物吸收的医疗状况或诊断（例如 胃切除术、回肠旁路术、慢性腹泻、胃轻瘫）
• 无法遵守研究和后续程序

排除标准：

• 无法或不愿吞服药片
• 需要静脉注射 (IV) 抗生素的活动性感染或需要住院治疗的其他无法控制的并发疾病。 轻微感染，例如 允许使用短期口服抗生素治疗的牙周感染或尿路感染 (UTI)
• 开始治疗前 6 个月内有脑血管意外 (CVA)、心肌梗塞或不稳定型心绞痛病史
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、已接受潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌
• 患有已知的精神疾病或药物滥用疾病，会干扰配合试验的要求
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 曾接受过脑转移瘤治疗的受试者可以参加，前提是他们在第一次试验治疗前至少 4 周稳定（没有影像学进展证据（通过磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT] 确定），并且任何神经系统症状都已恢复到基线水平）并且没有新的或扩大的脑转移的证据。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用 > 10mg 的类固醇或等效的泼尼松。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外
• 患有不受控制的 I 型或 II 型糖尿病 (DM) 的患者；不受控制的 DM 定义为在进入试验前 14 天内血红蛋白 A1c (HbA1c) > 8.5% 和空腹血糖 > 120 mg/dL
• 患有充血性心力衰竭 > 纽约心脏协会 (NYHA) 2 级、不稳定型心绞痛或尽管进行了最佳管理仍无法控制的高血压的患者
• 有间质性肺病病史或并发病症或任何严重程度和/或肺功能严重受损的患者
• 研究入组前 2 周内接受过抗癌治疗或研究入组前 2 周内接受过放射治疗的患者。 允许对转移性病灶进行先前的姑息性放疗，前提是它已在研究登记前至少 2 天完成，并且预计不会出现临床上显着的毒性（例如 粘膜炎、食管炎）
• 接受过大手术且在研究入组前尚未康复的患者
• 已知先前对研究产品或其配方中的任何成分严重超敏反应的患者
• 具有与先前治疗相关的持续毒性的患者（美国国家癌症研究所 [NCI] 不良事件通用术语标准 [CTCAE] v5.0 等级 > 1）。 然而，根据研究者的判断，脱发和感觉神经病变等级 =< 2，或其他等级 =< 2 不构成安全风险的不良事件是可以接受的

• 在研究干预开始前 28 天，必须使用常规肝炎病毒实验室小组对所有参与者进行乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 筛查。

  • 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 阳性的参与者如果 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA) 呈阴性，则符合资格；如果参与者的抗丙肝病毒核糖核酸 (RNA) 呈阴性，则他们将符合资格
• 接受过外照射放疗 (EBRT) 以 > 50% 的活动性骨髓质量受累的全身储备的患者。 这可能难以量化，将由医生自行决定
• 基线时巨细胞病毒 (CMV) 聚合酶链反应 (PCR) 检测呈阳性

• 孕妇患者；哺乳期女性患者；有生育能力的男性患者；在研究期间以及女性患者最后一次研究药物给药后至少 120 天或最后一次研究药物给药后 120 天不愿或不能使用 2 种避孕方法的育龄女性患者男性患者，以较晚者为准。 高效的避孕方法是单独或组合使用的方法，如果始终如一地正确使用，每年的失败率将低于 1%。 这些方法包括：

  • 允许确定使用口服、插入、注射或植入的激素避孕方法，前提是患者在整个研究期间保持相同的治疗，并且已经使用该激素避孕药足够长的时间以确保有效性
  • 正确放置含铜宫内节育器 (IUD)
  • 与杀精子剂（即杀精剂）一起使用的男用避孕套或女用避孕套 泡沫、凝胶、薄膜、乳膏或栓剂）
  • 男性绝育并适当确认输精管结扎术后射精中无精子
  • 双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术