BAY1895344 und Copanlisib zur Behandlung molekular ausgewählter Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• DOSISSTEIGERUNG: Die Patienten müssen eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Keimbahn oder einen somatischen Defekt haben, wie durch lokale Beurteilung und Klassifizierung in mindestens einem der folgenden Punkte bestimmt:

  • Defekt in einem oder mehreren DNA Damage Response (DDR)-Genen wie: ATM (einschließlich ATM-Proteinverlust durch IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF , FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D oder andere verwandte Gene nach Ermessen des leitenden Prüfarztes in Absprache mit dem MD Anderson Cancer Center Institute for Personalised Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) Gruppe ODER
  • PIK3CA-Hotspot und PTEN-Mutationen

• DOSISERWEITERUNG: Die Patienten müssen eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Keimbahn oder einen somatischen Defekt haben, wie durch lokale Beurteilung und Klassifizierung bestimmt

  • Kohorte A: Schädliche ATM-Mutation oder Verlust der ATM-Expression
  • Kohorte B: Umsetzbarer PIK3CA-Hotspot und PTEN-Mutationen
• Patienten müssen eine histologische Diagnose von lokal fortgeschrittenen (primären oder rezidivierenden) oder metastasierten soliden Tumoren (außer primären Tumoren des zentralen Nervensystems [ZNS]) haben, die einer Behandlung mit kurativer Absicht nicht zugänglich sind oder die eine Standardtherapie abgelehnt oder nicht vertragen haben
• Verfügbarkeit einer frischen oder kürzlich durchgeführten Tumorgewebeprobe aus einer diagnostischen Biopsie/Operation oder einer metastatischen Tumorbiopsie; die Probe muss 12 Monate vor der Studieneinschreibung erhalten worden sein. Wenn nur eine Knochenerkrankung vorliegt, kann eine archivierte Tumorgewebeprobe, die innerhalb von 5 Jahren vor der Aufnahme in die Studie entnommen wurde, für Nicht-Prostatakrebspatienten und eine frische Knochenbiopsie nur für Prostatakrebspatienten akzeptiert werden
• Die Patienten müssen >=18 Jahre alt sein
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 haben; oder Patienten können eine nur knochenmetastasierende Erkrankung haben, die von der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe 3 (PCWG3) für Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) oder gemäß den Tumorbewertungskriterien, die für den zu bewertenden Tumortyp am besten geeignet und akzeptiert sind, auswertbar sind
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/μl.
• Blutplättchen >= 150.000 / μl
• Hämoglobin >= 10 g/dL ohne Abhängigkeit von Erythropoetin-Unterstützung oder Unterstützung durch Blutprodukte
• Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienintervention keine Transfusion (Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) erhalten haben. Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienintervention keine Behandlung mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor, Erythropoietin oder thrombopoetischen Behandlungen erhalten haben. Der Hämoglobin (Hb)-Wert muss ohne Erythropoietin-Abhängigkeit eingehalten werden
• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) >= 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN
• Die Kreatinin-Clearance kann nach der Cockcroft-Gault-Formel geschätzt werden
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Die Patienten müssen >= 2 Wochen nach der Behandlung mit einer Chemotherapie oder einer anderen Prüftherapie sein, um hormonelle, biologische oder zielgerichtete Wirkstoffe einzuschließen; oder mindestens 5 Halbwertszeiten von hormonellen, biologischen oder zielgerichteten Wirkstoffen, je nachdem, welcher Wert zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns kürzer ist
• Frauen im gebärfähigen Alter MÜSSEN einen negativen Serum- oder Urin-HCG-Test haben, es sei denn, es wurde eine vorherige Tubenligatur (>= 1 Jahr vor dem Screening), eine totale Hysterektomie oder Menopause (definiert als 12 aufeinanderfolgende Monate Amenorrhö) durchgeführt. Patientinnen sollten während dieser Studie nicht schwanger werden oder stillen. Sexuell aktive Patientinnen müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und 120 Tage danach eine duale Kontrazeption anzuwenden
• Fähigkeit zum Verständnis und Bereitschaft zur Unterzeichnung der Einverständniserklärung vor Beginn der Studie und aller Studienverfahren
• Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten
• Jede Erkrankung oder Diagnose, die wahrscheinlich die Aufnahme eines oral verabreichten Arzneimittels beeinträchtigen würde (z. Gastrektomie, ilealer Bypass, chronischer Durchfall, Gastroparese)
• Unfähigkeit, die Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Pillen zu schlucken
• Aktive Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erfordert, oder andere unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert. Leichte Infektionen, z.B. Parodontalinfektionen oder Harnwegsinfektionen (HWI), die mit kurzfristigen oralen Antibiotika behandelt werden können, sind erlaubt
• Vorgeschichte von zerebrovaskulärem Unfall (CVA), Myokardinfarkt oder instabiler Angina in den letzten 6 Monaten vor Beginn der Therapie
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut nach potenziell kurativer Therapie oder In-situ-Zervixkarzinome
• Hat eine bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörung, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung (bestimmt durch Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT]) für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt) und haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide > 10 mg oder Äquivalent von Prednison. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird
• Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus Typ I oder II (DM); unkontrollierter DM ist definiert als Hämoglobin A1c (HbA1c) > 8,5 % und ein Nüchternblutzucker von > 120 mg/dL innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn
• Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz > New York Heart Association (NYHA) Klasse 2, instabiler Angina pectoris oder unkontrollierter Hypertonie trotz optimaler Behandlung
• Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung in der Anamnese oder gleichzeitiger Erkrankung oder jeglicher Schwere und/oder stark eingeschränkter Lungenfunktion
• Patienten mit vorheriger Krebstherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studieneinschluss oder vorheriger Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studieneinschluss. Eine vorherige palliative Strahlentherapie bei metastasierten Läsionen ist zulässig, sofern sie mindestens 2 Tage vor Studieneinschluss abgeschlossen wurde und keine klinisch signifikanten Toxizitäten zu erwarten sind (z. Mukositis, Ösophagitis)
• Patienten, die sich einer größeren Operation unterzogen haben und sich vor der Aufnahme in die Studie nicht erholt haben
• Patienten mit bekannter früherer schwerer Überempfindlichkeit gegen Prüfpräparate oder einen Bestandteil ihrer Formulierungen
• Patienten mit anhaltender Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0 Grad > 1). Alopezie und sensorische Neuropathie Grad =< 2 oder andere unerwünschte Ereignisse Grad =< 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel

• Alle Teilnehmer müssen bis zu 28 Tage vor Beginn der Studienintervention auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) und das Hepatitis-C-Virus (HCV) unter Verwendung des Routine-Hepatitis-Virus-Laborpanels untersucht werden.

  • Teilnehmer, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder den Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie negativ auf HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) sind; Teilnehmer, die positiv für Anti-HCV sind, kommen in Frage, wenn sie negativ für HCV-Ribonukleinsäure (RNA) sind.
• Patienten, die eine externe Strahlentherapie (EBRT) bis zu > 50 % der Gesamtkörperreserve an aktiver Knochenmarksmasse erhalten haben, sind betroffen. Dies kann schwierig zu quantifizieren sein und liegt im Ermessen des Arztes
• Positiver Cytomegalovirus (CMV)-Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) zu Studienbeginn

• Schwangere Patientinnen; stillende Patientinnen; fruchtbare männliche Patienten; und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, 2 Verhütungsmethoden für die Dauer der Studie und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikamente für weibliche Patienten oder 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikamente anzuwenden männliche Patienten, je nachdem, was für den einzelnen Patienten später eintritt. Hochwirksame Verhütungsmethoden sind solche, die allein oder in Kombination bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr führen. Zu diesen Methoden gehören:

  • Die etablierte Anwendung von oralen, eingeführten oder injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden ist erlaubt, vorausgesetzt, die Patientin bleibt während der gesamten Studie auf derselben Behandlung und hat dieses hormonelle Verhütungsmittel über einen angemessenen Zeitraum angewendet, um die Wirksamkeit sicherzustellen
  • Korrekt platziertes kupferhaltiges Intrauterinpessar (IUP)
  • Kondome für Männer oder Frauen, die mit Spermizid verwendet werden (d. h. Schaum, Gel, Film, Creme oder Zäpfchen)
  • Männliche Sterilisation mit entsprechend bestätigter Abwesenheit von Spermien im Post-Vasektomie-Ejakulat
  • Bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Ovarektomie