BAY1895344 og Copanlisib til behandling af molekylært udvalgte patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• DOSESEKALERING: Patienter skal have en patogen eller sandsynlig patogen kimlinje eller somatisk defekt som bestemt ved lokal vurdering og klassificering i mindst én af følgende:

  • Defekt i et eller flere DNA Damage Response (DDR) gener såsom: ATM (herunder ATM proteintab ved IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF , FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D eller andre relaterede gener efter hovedforskerens skøn i samråd med MD Anderson Cancer Center Institute for Personalized Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) gruppe ELLER
  • PIK3CA hotspot og PTEN mutationer

• DOSEKSPANSION: Patienter skal have en patogen eller sandsynlig patogen kimlinje eller somatisk defekt som bestemt ved lokal vurdering og klassificering

  • Kohorte A: ATM skadelig mutation eller tab af ATM-ekspression
  • Kohorte B: Handlingsbare PIK3CA-hotspot og PTEN-mutationer
• Patienter skal have histologisk diagnose af lokalt fremskredne (primære eller tilbagevendende) eller metastatiske solide tumorer (undtagen primære centralnervesystem [CNS] tumorer), som ikke er modtagelige for behandling med helbredende hensigter, eller som har nægtet eller er intolerante over for standardbehandling
• Tilgængelighed af en frisk eller nylig tumorvævsprøve fra en diagnostisk biopsi/kirurgi eller en metastatisk tumorbiopsi; prøven skal være indhentet 12 måneder før studieoptagelse. Når kun knoglesygdom er til stede, kan en arkivtumorvævsprøve opnået inden for 5 år før tilmelding til undersøgelsen accepteres for ikke-prostatacancerpatienter, og en frisk knoglebiopsi kan kun accepteres for prostatacancerpatienter
• Patienterne skal være >=18 år
• Patienter skal have målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v)1.1; eller patienter kan have knoglemetastatisk sygdom, der kan evalueres af Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) for personer med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC), eller i henhold til tumorevalueringskriterierne, der er bedst egnede og accepterede for den tumortype, der evalueres
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0 eller 1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL.
• Blodplader >= 150.000 / mcL
• Hæmoglobin >= 10 g/dL uden afhængighed af erythropoietinstøtte eller blodproduktstøtte
• Deltagerne må ikke have modtaget en transfusion (blodplader eller røde blodlegemer) inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelsesintervention. Deltagerne må ikke have modtaget administration af granulocytkolonistimulerende faktor, erythropoietin eller trombopoietiske behandlinger inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelsesintervention. Hæmoglobin (Hb) værdi skal opfyldes uden erythropoietin afhængighed
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) >= 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN
• Kreatininclearance kan estimeres i henhold til Cockcroft-Gault-formlen
• Total bilirubin i serum =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN ELLER =< 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Patienter skal være >= 2 uger efter behandling med enhver kemoterapi eller anden undersøgelsesterapi for at inkludere hormonelle, biologiske eller målrettede midler; eller mindst 5 halveringstider fra hormonelle, biologiske eller målrettede midler, alt efter hvad der er kortere på tidspunktet for behandlingsstart
• Kvinder i den fødedygtige alder SKAL have en negativ serum- eller urin-HCG-test, medmindre forudgående tubal ligering (>= 1 år før screening), total hysterektomi eller overgangsalder (defineret som 12 på hinanden følgende måneder med amenoré). Patienter bør ikke blive gravide eller amme under denne undersøgelse. Seksuelt aktive patienter skal acceptere at bruge dobbelt prævention i løbet af undersøgelsesdeltagelsen og i 120 dage efter
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive informeret samtykkeformular før påbegyndelse af undersøgelsen og eventuelle undersøgelsesprocedurer
• Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer
• Enhver medicinsk tilstand eller diagnose, der sandsynligvis vil forringe absorptionen af ​​et oralt indgivet lægemiddel (f. gastrectomi, ileal bypass, kronisk diarré, gastroparese)
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurerne

Ekskluderingskriterier:

• Manglende evne eller vilje til at sluge piller
• Aktiv infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotika eller anden ukontrolleret interkurrent sygdom, der kræver hospitalsindlæggelse. Mindre infektioner, f.eks. periodontal infektion eller urinvejsinfektion (UTI), som kan behandles med kortvarige orale antibiotika er tilladt
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA), myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for de seneste 6 måneder før behandlingsstart
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft
• Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Individer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse (som bestemt ved magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT]) i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline) og har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider > 10 mg eller tilsvarende prednison i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet
• Patienter med ukontrolleret type I eller II diabetes mellitus (DM); ukontrolleret DM er defineret som hæmoglobin A1c (HbA1c) > 8,5 % og en fastende blodsukker på > 120 mg/dL inden for 14 dage før forsøgets start
• Patienter med kongestiv hjerteinsufficiens > New York Heart Association (NYHA) klasse 2, ustabil angina eller ukontrolleret hypertension trods optimal behandling
• Patienter med historie eller samtidig tilstand af interstitiel lungesygdom eller enhver sværhedsgrad og/eller alvorligt nedsat lungefunktion
• Patienter med tidligere kræftbehandling inden for 2 uger før studieindskrivning eller tidligere strålebehandling inden for 2 uger før studieindskrivning. Forudgående palliativ strålebehandling til metastaserende læsion(er) er tilladt, forudsat at den er afsluttet mindst 2 dage før studieindskrivning, og der ikke forventes nogen klinisk signifikant toksicitet (f.eks. mucositis, esophagitis)
• Patienter, der har gennemgået en større operation og ikke er blevet raske før studieindskrivningen
• Patienter, som tidligere har kendt alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukter eller en hvilken som helst komponent i deres formuleringer
• Patienter med vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0 grad > 1). Alopeci og sensorisk neuropati grad =< 2, eller andre grad =< 2 bivirkninger, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko, baseret på investigators vurdering, er dog acceptable

• Alle deltagere skal screenes for hepatitis B-virus (HBV) og hepatitis C-virus (HCV) op til 28 dage før start af undersøgelsesintervention ved hjælp af det rutinemæssige hepatitisviruslaboratoriepanel.

  • Deltagere, der er positive for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B-kerneantistof (HBcAb), vil være kvalificerede, hvis de er negative for HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA); deltagere, der er positive for anti-HCV, vil være berettigede, hvis de er negative for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Patienter, der har modtaget ekstern strålebehandling (EBRT) til > 50 % af den samlede kropsreserve af aktiv knoglemarvsmasse involvering. Dette kan være svært at kvantificere og vil blive overladt til lægens skøn
• Positiv cytomegalovirus (CMV) polymerasekædereaktion (PCR) test ved baseline

• Gravide kvindelige patienter; ammende kvindelige patienter; fertile mandlige patienter; og kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som ikke er villige eller ude af stand til at bruge 2 præventionsmetoder under undersøgelsens varighed og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler til kvindelige patienter eller 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler til mandlige patienter, alt efter hvad der er senere for den enkelte patient. Meget effektive præventionsmetoder er dem, der alene eller i kombination resulterer i en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt. Disse metoder omfatter:

  • Etableret brug af orale, indsatte eller injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder er tilladt, forudsat at patienten forbliver på den samme behandling gennem hele undersøgelsen og har brugt det hormonelle præventionsmiddel i en passende periode for at sikre effektivitet
  • Korrekt placeret kobberholdig intrauterin enhed (IUD)
  • Mandligt kondom eller kvindekondom brugt sammen med spermicid (dvs. skum, gel, film, creme eller stikpille)
  • Mandlig sterilisering med passende bekræftet fravær af sæd i post-vasektomi ejakulatet
  • Bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi