BAY1895344 e Copanlisib per il trattamento di pazienti selezionati a livello molecolare con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• AUMENTO DELLA DOSE: I pazienti devono avere una linea germinale patogena o probabile patogena o un difetto somatico come determinato dalla valutazione e classificazione locale in almeno uno dei seguenti:

  • Difetto in uno o più geni DNA Damage Response (DDR) come: ATM (inclusa la perdita di proteine ​​ATM da IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF , FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D o altri geni correlati a discrezione del ricercatore principale in consultazione con l'MD Anderson Cancer Center Institute per il supporto alle decisioni oncologiche di precisione per la terapia personalizzata del cancro (PODS) gruppo O
  • Hotspot PIK3CA e mutazioni PTEN

• ESPANSIONE DELLA DOSE: i pazienti devono avere una linea germinale patogena o probabile patogena o un difetto somatico come determinato dalla valutazione e classificazione locale

  • Coorte A: mutazione ATM deleteria o perdita dell'espressione di ATM
  • Coorte B: hotspot PIK3CA utilizzabile e mutazioni PTEN
• I pazienti devono avere una diagnosi istologica di tumori solidi localmente avanzati (primitivi o ricorrenti) o metastatici (ad eccezione dei tumori primari del sistema nervoso centrale [SNC]), che non sono suscettibili di trattamento con intento curativo o che hanno rifiutato o sono intolleranti alla terapia standard
• Disponibilità di un campione di tessuto tumorale fresco o recente da una biopsia/chirurgia diagnostica o da una biopsia tumorale metastatica; il campione deve essere stato ottenuto con 12 mesi prima dell'iscrizione allo studio. Quando è presente solo la malattia ossea, un campione di tessuto tumorale archiviato ottenuto entro 5 anni prima dell'arruolamento nello studio può essere accettato per i pazienti con carcinoma non prostatico e una biopsia ossea fresca può essere accettata solo per i pazienti con carcinoma prostatico
• I pazienti devono avere >=18 anni di età
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1; o i pazienti possono avere una malattia metastatica solo ossea valutabile dal Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) per i soggetti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), o secondo i criteri di valutazione del tumore più adatti e accettati per il tipo di tumore in corso di valutazione
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL.
• Piastrine >= 150.000 / mcL
• Emoglobina >= 10 g/dL senza dipendenza dal supporto di eritropoietina o dal supporto di emoderivati
• I partecipanti non devono aver ricevuto una trasfusione (piastrine o globuli rossi) entro 28 giorni dalla prima dose dell'intervento dello studio. I partecipanti non devono aver ricevuto la somministrazione di fattore stimolante le colonie di granulociti, eritropoietina o trattamenti trombopoietici entro 14 giorni dalla prima dose dell'intervento dello studio. Il valore dell'emoglobina (Hb) deve essere raggiunto senza dipendenza dall'eritropoietina
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o CrCl) >= 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale
• La clearance della creatinina può essere stimata secondo la formula di Cockcroft-Gault
• Bilirubina totale sierica =< 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta =< ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN OPPURE =< 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• I pazienti devono essere >= 2 settimane oltre il trattamento con qualsiasi chemioterapia o altra terapia sperimentale che includa agenti ormonali, biologici o mirati; o almeno 5 emivite da agenti ormonali, biologici o mirati, a seconda di quale sia più breve al momento dell'inizio del trattamento
• Le donne in età fertile DEVONO avere un test HCG sierico o urinario negativo a meno che non sia stata precedente la legatura delle tube (>= 1 anno prima dello screening), l'isterectomia totale o la menopausa (definita come 12 mesi consecutivi di amenorrea). I pazienti non devono iniziare una gravidanza o allattare durante questo studio. I pazienti sessualmente attivi devono accettare di utilizzare la doppia contraccezione per la durata della partecipazione allo studio e per i 120 giorni successivi
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il modulo di consenso informato prima dell'inizio dello studio e di qualsiasi procedura dello studio
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio
• Qualsiasi condizione medica o diagnosi che potrebbe compromettere l'assorbimento di un farmaco somministrato per via orale (ad es. gastrectomia, bypass ileale, diarrea cronica, gastroparesi)
• Incapacità di rispettare lo studio e le procedure di follow-up

Criteri di esclusione:

• Incapacità o riluttanza a ingoiare pillole
• Infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa (IV) o altra malattia intercorrente incontrollata che richiede il ricovero in ospedale. Infezioni minori, ad es. sono consentite infezione parodontale o infezione del tratto urinario (UTI), che possono essere trattate con antibiotici orali a breve termine
• Storia di accidente cerebrovascolare (CVA), infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti l'inizio della terapia
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ
• Ha un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti del processo
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging (come determinato mediante risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [TC]) per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e eventuali sintomi neurologici sono tornati al basale) e non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi > 10 mg o equivalenti di prednisone per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica
• Pazienti con diabete mellito (DM) di tipo I o II non controllato; Il DM non controllato è definito come emoglobina A1c (HbA1c) > 8,5% e una glicemia a digiuno > 120 mg/dL entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia > Classe 2 New York Heart Association (NYHA), angina instabile o ipertensione incontrollata nonostante una gestione ottimale
• Pazienti con anamnesi o condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale o di qualsiasi gravità e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa
• - Pazienti con precedente terapia antitumorale entro 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio o precedente radioterapia entro 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio. È consentita una precedente radioterapia palliativa alle lesioni metastatiche, a condizione che sia stata completata almeno 2 giorni prima dell'arruolamento nello studio e non siano previste tossicità clinicamente significative (ad es. mucosite, esofagite)
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore e non si sono ripresi prima dell'arruolamento nello studio
• Pazienti che hanno una precedente ipersensibilità grave nota ai prodotti sperimentali o a qualsiasi componente nelle loro formulazioni
• Pazienti con tossicità persistente correlata alla terapia precedente (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0 grado > 1). Tuttavia, l'alopecia e la neuropatia sensoriale di grado =<2 o di altro grado =<2 eventi avversi che non costituiscono un rischio per la sicurezza, in base al giudizio dello sperimentatore, sono accettabili

• Tutti i partecipanti devono essere sottoposti a screening per virus dell'epatite B (HBV) e virus dell'epatite C (HCV) fino a 28 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio, utilizzando il pannello di laboratorio del virus dell'epatite di routine.

  • I partecipanti positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) saranno idonei se sono negativi per l'acido desossiribonucleico dell'HBV (DNA); i partecipanti positivi per l'anti-HCV saranno idonei se sono negativi per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia a fasci esterni (EBRT) a > 50% della riserva corporea totale di coinvolgimento attivo della massa midollare. Questo può essere difficile da quantificare e sarà lasciato alla discrezione del medico
• Test di reazione a catena della polimerasi (PCR) per citomegalovirus (CMV) positivo al basale

• Pazienti donne in gravidanza; pazienti di sesso femminile che allattano; pazienti maschi fertili; e pazienti di sesso femminile in età fertile che non vogliono o non possono utilizzare 2 metodi contraccettivi per la durata dello studio e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci in studio per le pazienti di sesso femminile o 120 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci in studio per pazienti di sesso maschile, a seconda di quale sia il momento successivo per il singolo paziente. I metodi contraccettivi altamente efficaci sono quelli che, da soli o in combinazione, determinano un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto. Questi metodi includono:

  • È consentito l'uso stabilito di metodi contraccettivi ormonali orali, inseriti o iniettati o impiantati, a condizione che il paziente mantenga lo stesso trattamento durante l'intero studio e abbia utilizzato quel contraccettivo ormonale per un periodo di tempo adeguato per garantire l'efficacia
  • Dispositivo intrauterino (IUD) contenente rame correttamente posizionato
  • Preservativo maschile o preservativo femminile usato con spermicida (es. schiuma, gel, pellicola, crema o supposta)
  • Sterilizzazione maschile con assenza di sperma opportunamente confermata nell'eiaculato post-vasectomia
  • Legatura tubarica bilaterale o ovariectomia bilaterale