BAY1895344 en Copanlisib voor de behandeling van moleculair geselecteerde patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• DOSIS ESCALATIE: Patiënten moeten een pathogeen of waarschijnlijk pathogeen kiembaan- of somatisch defect hebben zoals bepaald door lokale beoordeling en classificatie in ten minste een van de volgende:

  • Defect in een of meer DNA Damage Response (DDR) genen zoals: ATM (inclusief ATM eiwitverlies door IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF , FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D of andere verwante genen naar goeddunken van de hoofdonderzoeker in overleg met het MD Anderson Cancer Center Institute for Personalised Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) groep OF
  • PIK3CA hotspot- en PTEN-mutaties

• DOSISUITBREIDING: Patiënten moeten een pathogeen of waarschijnlijk pathogeen kiembaan- of somatisch defect hebben, zoals bepaald door lokale beoordeling en classificatie

  • Cohort A: ATM-schadelijke mutatie of verlies van ATM-expressie
  • Cohort B: Bruikbare PIK3CA-hotspot en PTEN-mutaties
• Patiënten moeten een histologische diagnose hebben van lokaal gevorderde (primaire of recidiverende) of gemetastaseerde solide tumoren (behalve primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel [CZS]), die niet vatbaar zijn voor behandeling met curatieve bedoeling of die standaardtherapie hebben geweigerd of intolerant zijn
• Beschikbaarheid van een vers of recent tumorweefselmonster van een diagnostische biopsie/operatie of een gemetastaseerde tumorbiopsie; het monster moet binnen 12 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving zijn verkregen. Wanneer alleen botziekte aanwezig is, kan een archiefmonster van tumorweefsel verkregen binnen 5 jaar voorafgaand aan de studie-inschrijving worden geaccepteerd voor niet-prostaatkankerpatiënten en kan een vers botbiopsie alleen worden geaccepteerd voor prostaatkankerpatiënten
• Patiënten moeten >=18 jaar oud zijn
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1; of patiënten kunnen alleen botmetastasen hebben die kunnen worden beoordeeld door Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) voor proefpersonen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC), of volgens de tumorevaluatiecriteria die het meest geschikt en geaccepteerd zijn voor het tumortype dat wordt geëvalueerd
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0 of 1
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mcl.
• Bloedplaatjes >= 150.000 / mcL
• Hemoglobine >= 10 g/dL zonder afhankelijkheid van erytropoëtineondersteuning of ondersteuning van bloedproducten
• Deelnemers mogen binnen 28 dagen na de eerste dosis studieinterventie geen transfusie (bloedplaatjes of rode bloedcellen) hebben gekregen. Deelnemers mogen binnen 14 dagen na de eerste dosis studieinterventie geen behandeling met granulocyt-koloniestimulerende factor, erytropoëtine of trombopoëtische behandelingen hebben gekregen. Er moet aan de hemoglobinewaarde (Hb) worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine
• Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) >= 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN
• De creatinineklaring kan worden geschat volgens de formule van Cockcroft-Gault
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 x ULN OF direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN OF =< 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN tenzij proefpersoon anticoagulantia krijgt zolang PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• Patiënten moeten >= 2 weken na behandeling met chemotherapie of andere onderzoekstherapie zijn, inclusief hormonale, biologische of gerichte middelen; of ten minste 5 halfwaardetijden van hormonale, biologische of gerichte agentia, afhankelijk van wat korter is op het moment dat de behandeling wordt gestart
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd MOETEN een negatieve serum- of urine-HCG-test ondergaan, tenzij voorafgaande afbinding van de eileiders (>= 1 jaar vóór screening), totale hysterectomie of menopauze (gedefinieerd als 12 opeenvolgende maanden amenorroe). Patiënten mogen tijdens deze studie niet zwanger worden of borstvoeding geven. Seksueel actieve patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van dubbele anticonceptie voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 120 dagen daarna
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om geïnformeerde toestemmingsformulieren te ondertekenen voorafgaand aan de start van de studie en eventuele studieprocedures
• Bereid en in staat om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures
• Elke medische aandoening of diagnose die waarschijnlijk de absorptie van een oraal toegediend geneesmiddel zou belemmeren (bijv. gastrectomie, ileale bypass, chronische diarree, gastroparese)
• Onvermogen om de studie- en follow-upprocedures na te leven

Uitsluitingscriteria:

• Onvermogen of onwil om pillen te slikken
• Actieve infectie die intraveneuze (IV) antibiotica vereist of een andere ongecontroleerde bijkomende ziekte die ziekenhuisopname vereist. Kleine infecties, b.v. parodontale infectie of urineweginfectie (UTI), die kan worden behandeld met kortdurende orale antibiotica, is toegestaan
• Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA), myocardinfarct of onstabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden vóór aanvang van de therapie
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker
• Heeft een bekende psychiatrische of verslavingsstoornis die de samenwerking met de vereisten van het proces zou verstoren
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming (zoals bepaald door magnetische resonantie beeldvorming [MRI] of computertomografie [CT]) gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en alle neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde) en er zijn geen tekenen van nieuwe of vergrote hersenmetastasen. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen, en geen steroïden > 10 mg of equivalent prednison gebruikt gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit
• Patiënten met ongecontroleerde Type I of II diabetes mellitus (DM); ongecontroleerde DM wordt gedefinieerd als hemoglobine A1c (HbA1c) > 8,5% en een nuchtere bloedglucose van > 120 mg/dL binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de proef
• Patiënten met congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse 2, onstabiele angina of ongecontroleerde hypertensie ondanks optimaal beheer
• Patiënten met een voorgeschiedenis of gelijktijdige aandoening van interstitiële longziekte of enige ernst en/of ernstig verminderde longfunctie
• Patiënten met eerdere antikankertherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving of eerdere bestralingstherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving. Voorafgaande palliatieve radiotherapie van metastatische laesie(s) is toegestaan, op voorwaarde dat deze ten minste 2 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving is voltooid en er geen klinisch significante toxiciteiten worden verwacht (bijv. mucositis, oesofagitis)
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan en niet hersteld zijn voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Patiënten van wie bekend is dat ze in het verleden ernstig overgevoelig waren voor onderzoeksproducten of voor een bestanddeel van hun formuleringen
• Patiënten met aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0 graad > 1). Echter, alopecia en sensorische neuropathie graad =< 2, of andere graad =< 2 bijwerkingen die geen veiligheidsrisico vormen, op basis van het oordeel van de onderzoeker, zijn aanvaardbaar

• Alle deelnemers moeten worden gescreend op hepatitis B-virus (HBV) en hepatitis C-virus (HCV) tot 28 dagen voorafgaand aan de start van de studie-interventie, met behulp van het routinematige hepatitisvirus-laboratoriumpanel.

  • Deelnemers die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA); deelnemers die positief zijn voor anti-HCV komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)
• Patiënten die uitwendige bestralingstherapie (EBRT) hebben gekregen tot > 50% van de totale lichaamsreserve van actieve beenmergmassa. Dit kan moeilijk te kwantificeren zijn en wordt overgelaten aan het oordeel van de arts
• Positieve cytomegalovirus (CMV) polymerase kettingreactie (PCR) test bij baseline

• Zwangere vrouwelijke patiënten; vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven; vruchtbare mannelijke patiënten; en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of in staat zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel voor vrouwelijke patiënten of 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel voor mannelijke patiënten, wat later is voor de individuele patiënt. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn methoden die alleen of in combinatie resulteren in een faalpercentage van minder dan 1% per jaar bij consistent en correct gebruik. Deze methoden omvatten:

  • Gevestigd gebruik van orale, ingebrachte of geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden is toegestaan, op voorwaarde dat de patiënt tijdens het hele onderzoek dezelfde behandeling blijft ondergaan en dat hormonale anticonceptiemiddel gedurende een voldoende lange periode heeft gebruikt om de effectiviteit te garanderen
  • Correct geplaatst koperhoudend spiraaltje (IUD)
  • Mannencondoom of vrouwencondoom gebruikt met zaaddodend middel (d.w.z. schuim, gel, film, crème of zetpil)
  • Mannelijke sterilisatie met naar behoren bevestigde afwezigheid van sperma in het ejaculaat na vasectomie
  • Bilaterale tubaligatie of bilaterale ovariëctomie