BAY1895344 och Copanlisib för behandling av molekylärt utvalda patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• DOSEKALATION: Patienter måste ha en patogen eller sannolikt patogen könslinje eller somatisk defekt som bestäms av lokal bedömning och klassificering i minst ett av följande:

  • Defekt i en eller flera DNA Damage Response (DDR) gener såsom: ATM (inklusive ATM proteinförlust genom IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF , FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D eller andra relaterade gener enligt huvudutredarens gottfinnande i samråd med MD Anderson Cancer Center Institute for Personalized Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) grupp ELLER
  • PIK3CA hotspot och PTEN mutationer

• DOSUTÖKNING: Patienter måste ha en patogen eller sannolikt patogen könslinje eller somatisk defekt enligt lokal bedömning och klassificering

  • Kohort A: ATM skadlig mutation eller förlust av ATM-uttryck
  • Kohort B: Handlingsbara PIK3CA-hotspot- och PTEN-mutationer
• Patienter måste ha histologisk diagnos av lokalt avancerade (primära eller återkommande) eller metastaserande solida tumörer (förutom primära tumörer i centrala nervsystemet [CNS]), som inte är mottagliga för behandling med kurativ avsikt eller som har vägrat eller är intoleranta mot standardbehandling
• Tillgänglighet av ett färskt eller färskt tumörvävnadsprov från en diagnostisk biopsi/kirurgi eller en metastaserande tumörbiopsi; provet måste ha erhållits med 12 månader före studieinskrivning. När endast bensjukdom föreligger kan ett arkiverat tumörvävnadsprov som erhållits inom 5 år före studieregistreringen accepteras för icke-prostatacancerpatienter och en ny benbiopsi kan endast accepteras för prostatacancerpatienter
• Patienterna måste vara >=18 år gamla
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1; eller patienter kan ha benmetastaserande sjukdom som kan utvärderas av Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) för patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC), eller enligt de tumörutvärderingskriterier som är bäst lämpade och accepterade för den tumörtyp som utvärderas
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0 eller 1
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mcL.
• Blodplättar >= 150 000 / mcL
• Hemoglobin >= 10 g/dL utan beroende av erytropoietinstöd eller blodproduktstöd
• Deltagarna får inte ha fått en transfusion (trombocyter eller röda blodkroppar) inom 28 dagar efter den första dosen av studieinterventionen. Deltagarna får inte ha fått administrering av granulocytkolonistimulerande faktor, erytropoietin eller trombopoetiska behandlingar inom 14 dagar efter den första dosen av studieinterventionen. Hemoglobinvärdet (Hb) måste uppfyllas utan erytropoietinberoende
• Serumkreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) >= 60 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN
• Kreatininclearance kan uppskattas enligt Cockcroft-Gaults formel
• Totalt bilirubin i serum =< 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin =< ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN ELLER =< 5 x ULN för patienter med levermetastaser
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller partiell tromboplastintid (PTT) ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
• Patienter måste vara >= 2 veckor efter behandling med någon kemoterapi eller annan undersökningsterapi för att inkludera hormonella, biologiska eller målinriktade medel; eller minst 5 halveringstider från hormonella, biologiska eller målinriktade medel, beroende på vilket som är kortast vid tidpunkten för behandlingsstart
• Kvinnor i fertil ålder MÅSTE ha ett negativt serum- eller urin-HCG-test såvida inte tidigare tubal ligering (>= 1 år före screening), total hysterektomi eller klimakteriet (definierat som 12 månader i följd av amenorré). Patienter ska inte bli gravida eller amma under denna studie. Sexuellt aktiva patienter måste gå med på att använda dubbla preventivmedel under hela studiedeltagandet och i 120 dagar efter
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna informerat samtycke innan studien och eventuella studieprocedurer påbörjas
• Villig och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer
• Varje medicinskt tillstånd eller diagnos som sannolikt skulle försämra absorptionen av ett oralt administrerat läkemedel (t. gastrectomy, ileal bypass, kronisk diarré, gastropares)
• Oförmåga att följa studie- och uppföljningsprocedurerna

Exklusions kriterier:

• Oförmåga eller ovilja att svälja piller
• Aktiv infektion som kräver intravenös (IV) antibiotika eller annan okontrollerad interkurrent sjukdom som kräver sjukhusvistelse. Mindre infektioner, t.ex. parodontal infektion eller urinvägsinfektion (UTI), som kan behandlas med kortvariga orala antibiotika är tillåtna
• Anamnes på cerebrovaskulär olycka (CVA), hjärtinfarkt eller instabil angina under de senaste 6 månaderna innan behandlingen påbörjas
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer
• Har en känd psykiatrisk eller missbrukssjukdom som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling (bestämt genom magnetisk resonanstomografi [MRT] eller datortomografi [CT]) i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen) och har inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider > 10 mg eller motsvarande prednison under minst 7 dagar före försöksbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet
• Patienter med okontrollerad typ I eller II diabetes mellitus (DM); okontrollerad DM definieras som hemoglobin A1c (HbA1c) > 8,5 % och ett fasteblodsocker på > 120 mg/dL inom 14 dagar innan försöket påbörjas
• Patienter med kronisk hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) klass 2, instabil angina eller okontrollerad hypertoni trots optimal behandling
• Patienter med historia eller samtidig tillstånd av interstitiell lungsjukdom eller någon svårighetsgrad och/eller allvarligt nedsatt lungfunktion
• Patienter med tidigare anticancerterapi inom 2 veckor före studieinskrivning eller tidigare strålbehandling inom 2 veckor före studieinskrivning. Föregående palliativ strålbehandling av metastaserande lesioner är tillåten, förutsatt att den har avslutats minst 2 dagar före studieregistreringen och inga kliniskt signifikanta toxiciteter förväntas (t. mukosit, esofagit)
• Patienter som har genomgått en större operation och inte har återhämtat sig före studieregistreringen
• Patienter som har en känd tidigare allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukter eller någon komponent i deras formuleringar
• Patienter med bestående toxicitet relaterad till tidigare behandling (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0 grad > 1). Alopeci och sensorisk neuropati grad =< 2, eller andra grad =< 2 biverkningar som inte utgör en säkerhetsrisk, baserat på utredarens bedömning, är dock acceptabla

• Alla deltagare måste screenas för hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV) upp till 28 dagar före start av studieintervention, med hjälp av den rutinmässiga laboratoriepanelen för hepatitvirus.

  • Deltagare som är positiva för hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) kommer att vara berättigade om de är negativa för HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA); deltagare som är positiva för anti-HCV kommer att vara berättigade om de är negativa för HCV-ribonukleinsyra (RNA)
• Patienter som har fått extern strålbehandling (EBRT) till > 50 % av den totala kroppsreserven av aktiv benmärgsmassa. Detta kan vara svårt att kvantifiera och kommer att överlåtas till läkarens bedömning
• Positivt cytomegalovirus (CMV) polymeraskedjereaktion (PCR) test vid baslinjen

• Gravida kvinnliga patienter; ammande kvinnliga patienter; fertila manliga patienter; och kvinnliga patienter i fertil ålder som är ovilliga eller oförmögna att använda två preventivmetoder under studiens varaktighet och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedel för kvinnliga patienter eller 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedel för manliga patienter, beroende på vad som inträffar senare för den enskilda patienten. Mycket effektiva preventivmetoder är de som ensamma eller i kombination resulterar i en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år när de används konsekvent och korrekt. Dessa metoder inkluderar:

  • Etablerad användning av orala, insatta eller injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder är tillåten förutsatt att patienten förblir på samma behandling under hela studien och har använt det hormonella preventivmedlet under en tillräcklig tidsperiod för att säkerställa effektiviteten.
  • Korrekt placerad kopparinnehållande intrauterin enhet (IUD)
  • Mankondom eller kvinnlig kondom som används med spermiedödande medel (dvs. skum, gel, film, kräm eller suppositorium)
  • Manlig sterilisering med korrekt bekräftad frånvaro av spermier i ejakulatet efter vasektomi
  • Bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi