BAY1895344 и Copanlisib для лечения молекулярно отобранных пациентов с прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения:

• ПОВЫШЕНИЕ ДОЗЫ: Пациенты должны иметь патогенный или вероятно патогенный зародышевый или соматический дефект, как определено местной оценкой и классификацией, по крайней мере в одном из следующих:

  • Дефект в одном или нескольких генах ответа на повреждение ДНК (DDR), таких как: ATM (включая потерю белка ATM при IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF , FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D или другие родственные гены по усмотрению главного исследователя при консультации с Онкологическим центром им. М. Д. Андерсона Институт персонализированной онкологической терапии Прецизионная поддержка принятия решений в онкологии (PODS) группа ИЛИ
  • Горячая точка PIK3CA и мутации PTEN

• УВЕЛИЧЕНИЕ ДОЗЫ: Пациенты должны иметь патогенный или вероятно патогенный зародышевый или соматический дефект, как определено местной оценкой и классификацией.

  • Когорта A: вредная мутация ATM или потеря экспрессии ATM
  • Когорта B: активная точка доступа PIK3CA и мутации PTEN
• Пациенты должны иметь гистологический диагноз местнораспространенных (первичных или рецидивирующих) или метастатических солидных опухолей (за исключением первичных опухолей центральной нервной системы [ЦНС]), которые не поддаются лечению с целью излечения или отказались от стандартной терапии или не переносят ее.
• Наличие свежего или недавнего образца опухолевой ткани из диагностической биопсии/операции или биопсии метастатической опухоли; образец должен быть получен за 12 месяцев до включения в исследование. При наличии только заболевания костей архивный образец опухолевой ткани, полученный в течение 5 лет до включения в исследование, может быть принят для пациентов, не страдающих раком предстательной железы, а свежая биопсия кости может быть принята только для пациентов с раком предстательной железы.
• Пациенты должны быть >=18 лет
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1; или пациенты могут иметь только метастатическое заболевание костей, которое оценивается Рабочей группой по раку простаты 3 (PCWG3) для субъектов с метастатическим резистентным к кастрации раком простаты (мКРРПЖ) или в соответствии с критериями оценки опухоли, наиболее подходящими и принятыми для оцениваемого типа опухоли.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0 или 1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл.
• Тромбоциты >= 150 000/мкл
• Гемоглобин >= 10 г/дл вне зависимости от поддержки эритропоэтином или препаратами крови
• Участники не должны были получать переливание (тромбоциты или эритроциты) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого вмешательства. Участники не должны были получать введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, эритропоэтина или тромбопоэтических средств в течение 14 дней после первой дозы исследуемого вмешательства. Уровень гемоглобина (Hb) должен быть соблюден без зависимости от эритропоэтина
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или CrCl) >= 60 мл/мин для субъекта с уровнем креатинина > 1,5 х институциональная ВГН
• Клиренс креатинина можно оценить по формуле Кокрофта-Голта.
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН ИЛИ = < 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печень
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Пациенты должны быть >= 2 недель после лечения любой химиотерапией или другой экспериментальной терапией, включая гормональные, биологические или таргетные агенты; или не менее 5 периодов полувыведения гормональных, биологических или таргетных агентов, в зависимости от того, что короче на момент начала лечения
• Женщины детородного возраста ДОЛЖНЫ иметь отрицательный результат теста на ХГЧ в сыворотке или моче, за исключением случаев перевязки маточных труб (>= 1 года до скрининга), тотальной гистерэктомии или менопаузы (определяемой как 12 месяцев подряд аменореи). Пациенты не должны беременеть или кормить грудью во время этого исследования. Сексуально активные пациенты должны дать согласие на использование двойной контрацепции на время участия в исследовании и в течение 120 дней после него.
• Способность понимать и готовность подписать форму информированного согласия до начала исследования и любых процедур исследования
• Желание и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования
• Любое заболевание или диагноз, которые могут ухудшить всасывание перорально принимаемого препарата (например, гастрэктомия, обход подвздошной кишки, хроническая диарея, гастропарез)
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения

Критерий исключения:

• Неспособность или нежелание глотать таблетки
• Активная инфекция, требующая внутривенного (в/в) введения антибиотиков, или другое неконтролируемое интеркуррентное заболевание, требующее госпитализации. Незначительные инфекции, например. периодонтальная инфекция или инфекция мочевыводящих путей (ИМП), которые можно лечить краткосрочными пероральными антибиотиками, разрешены.
• История нарушения мозгового кровообращения (ЦВС), инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение предшествующих 6 месяцев до начала терапии
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи, плоскоклеточную карциному кожи, подвергшуюся потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований испытания.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации (как определено с помощью магнитно-резонансной томографии [МРТ] или компьютерной томографии [КТ]) в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню) и нет признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды > 10 мг или эквивалент преднизолона в течение по крайней мере 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом (СД) I или II типа; неконтролируемый сахарный диабет определяется как уровень гемоглобина A1c (HbA1c) > 8,5% и уровень глюкозы в крови натощак > 120 мг/дл в течение 14 дней до включения в исследование.
• Пациенты с застойной сердечной недостаточностью > класса 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильной стенокардией или неконтролируемой артериальной гипертензией, несмотря на оптимальное лечение
• Пациенты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе или сопутствующим заболеванием любой степени тяжести и/или тяжелыми нарушениями функции легких
• Пациенты, ранее получавшие противораковую терапию в течение 2 недель до включения в исследование или предшествующую лучевую терапию в течение 2 недель до включения в исследование. Предварительная паллиативная лучевая терапия метастатического(ых) очага(ов) разрешена при условии, что она была завершена по крайней мере за 2 дня до включения в исследование и не ожидается клинически значимой токсичности (например, мукозит, эзофагит)
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию и не выздоровевшие до включения в исследование.
• Пациенты с известной предшествующей тяжелой гиперчувствительностью к исследуемым продуктам или любому компоненту в их препаратах.
• Пациенты с сохраняющейся токсичностью, связанной с предшествующей терапией (Национальный институт рака [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0, степень > 1). Тем не менее, алопеция и сенсорная невропатия степени = < 2 или другие нежелательные явления степени = < 2, не представляющие риска для безопасности, по мнению исследователя, являются приемлемыми.

• Все участники должны пройти скрининг на наличие вируса гепатита В (ВГВ) и вируса гепатита С (ВГС) не позднее, чем за 28 дней до начала исследования, используя обычную лабораторную панель вируса гепатита.

  • Участники с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или ядерное антитело к гепатиту В (HBcAb) будут иметь право на участие, если они будут отрицательными на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) вируса гепатита В; участники с положительным результатом на анти-ВГС будут иметь право на участие, если они отрицательны на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
• У пациентов, получивших дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) до > 50% общего резерва организма с вовлечением активной массы костного мозга. Это может быть трудно определить количественно, и это будет оставлено на усмотрение врача.
• Положительный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) цитомегаловируса (ЦМВ) на исходном уровне

• Беременные пациентки; кормящие женщины; фертильные пациенты мужского пола; и пациентки детородного возраста, которые не желают или не могут использовать 2 метода контрацепции на время исследования и в течение как минимум 120 дней после приема последней дозы исследуемых препаратов для пациентов женского пола или 120 дней после приема последней дозы исследуемых препаратов для пациентов мужского пола, в зависимости от того, что наступит позже для отдельного пациента. К высокоэффективным методам контрацепции относятся те, которые по отдельности или в комбинации приводят к частоте неудач менее 1% в год при постоянном и правильном использовании. Эти методы включают в себя:

  • Установленное использование пероральных, вставных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции разрешено при условии, что пациент продолжает получать одно и то же лечение на протяжении всего исследования и использует этот гормональный контрацептив в течение достаточного периода времени для обеспечения эффективности.
  • Правильно установленная медьсодержащая внутриматочная спираль (ВМС)
  • Мужской или женский презерватив со спермицидом (т.е. пена, гель, пленка, крем или суппозиторий)
  • Мужская стерилизация с надлежащим образом подтвержденным отсутствием сперматозоидов в эякуляте после вазэктомии
  • Двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия