BAY1895344 y copanlisib para el tratamiento de pacientes seleccionados molecularmente con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• ESCALADA DE DOSIS: Los pacientes deben tener un defecto somático o de la línea germinal patógeno o probablemente patógeno según lo determine la evaluación local y la clasificación en al menos uno de los siguientes:

  • Defecto en uno o más genes de respuesta al daño del ADN (DDR), como: ATM (incluida la pérdida de proteína ATM por IHC), ATRX, ARID1A, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF , FANCM, MRE11A, MSH2, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D u otros genes relacionados a discreción del investigador principal en consulta con el MD Anderson Cancer Center Institute for Custom Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) grupo O
  • Punto de acceso PIK3CA y mutaciones PTEN

• EXPANSIÓN DE LA DOSIS: Los pacientes deben tener un defecto somático o de la línea germinal patógeno o probablemente patógeno según lo determinado por la evaluación y clasificación local.

  • Cohorte A: mutación deletérea de ATM o pérdida de la expresión de ATM
  • Cohorte B: Hotspot PIK3CA procesable y mutaciones PTEN
• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico de tumores sólidos localmente avanzados (primarios o recurrentes) o metastásicos (excepto tumores primarios del sistema nervioso central [SNC]), que no son susceptibles de tratamiento con intención curativa o que han rechazado o no toleran la terapia estándar
• Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral fresca o reciente de una biopsia/cirugía de diagnóstico o una biopsia de tumor metastásico; la muestra debe haber sido obtenida 12 meses antes de la inscripción en el estudio. Cuando solo hay enfermedad ósea presente, se puede aceptar una muestra de tejido tumoral de archivo obtenida dentro de los 5 años anteriores a la inscripción en el estudio para pacientes sin cáncer de próstata y una biopsia de hueso fresco solo para pacientes con cáncer de próstata.
• Los pacientes deben tener >=18 años de edad
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1; o los pacientes pueden tener enfermedad metastásica solo ósea evaluable por el Grupo de Trabajo de Cáncer de Próstata 3 (PCWG3) para sujetos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC), o de acuerdo con los criterios de evaluación del tumor más adecuados y aceptados para el tipo de tumor que se está evaluando
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL.
• Plaquetas >= 150.000 / mcL
• Hemoglobina >= 10 g/dL sin dependencia de soporte de eritropoyetina o soporte de hemoderivados
• Los participantes no deben haber recibido una transfusión (plaquetas o glóbulos rojos) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Los participantes no deben haber recibido la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos, eritropoyetina o tratamientos trombopoyéticos dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Valor de hemoglobina (Hb) debe cumplirse sin dependencia de eritropoyetina
• Creatinina sérica =< 1,5 x límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional
• El aclaramiento de creatinina se puede estimar según la fórmula de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina total en suero =< 1,5 x ULN O bilirrubina directa =< ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x ULN O =< 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas
• Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Los pacientes deben estar >= 2 semanas más allá del tratamiento con cualquier quimioterapia u otra terapia de investigación para incluir agentes hormonales, biológicos o dirigidos; o al menos 5 vidas medias de agentes hormonales, biológicos o dirigidos, lo que sea más corto en el momento del inicio del tratamiento
• Las mujeres en edad fértil DEBEN tener una prueba de HCG en suero u orina negativa, a menos que se haya realizado una ligadura de trompas previa (>= 1 año antes de la selección), histerectomía total o menopausia (definida como 12 meses consecutivos de amenorrea). Las pacientes no deben quedar embarazadas ni amamantar durante este estudio. Los pacientes sexualmente activos deben aceptar usar anticonceptivos duales durante la participación en el estudio y durante los 120 días posteriores.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un formulario de consentimiento informado antes del inicio del estudio y cualquier procedimiento del estudio
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio
• Cualquier condición médica o diagnóstico que probablemente perjudique la absorción de un fármaco administrado por vía oral (p. gastrectomía, bypass ileal, diarrea crónica, gastroparesia)
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento

Criterio de exclusión:

• Incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas
• Infección activa que requiere antibióticos intravenosos (IV) u otra enfermedad intercurrente no controlada que requiere hospitalización. Infecciones menores, p. Se permite la infección periodontal o la infección del tracto urinario (ITU), que pueden tratarse con antibióticos orales a corto plazo.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV), infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses previos al inicio del tratamiento
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes (según lo determinado por imágenes de resonancia magnética [IRM] o tomografía computarizada [TC]) durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico ha regresado a la línea base) y no tiene evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides > 10 mg o el equivalente de prednisona durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Pacientes con diabetes mellitus tipo I o II no controlada (DM); La DM no controlada se define como hemoglobina A1c (HbA1c) > 8,5 % y glucosa en sangre en ayunas > 120 mg/dl en los 14 días anteriores al ingreso al ensayo
• Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva > Clase 2 de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable o hipertensión no controlada a pesar del manejo óptimo
• Pacientes con antecedentes o afección concurrente de enfermedad pulmonar intersticial o de cualquier gravedad y/o función pulmonar gravemente alterada
• Pacientes con terapia anticancerígena previa dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción en el estudio o radioterapia previa dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción en el estudio. Se permite la radioterapia paliativa previa a las lesiones metastásicas, siempre que se haya completado al menos 2 días antes de la inscripción en el estudio y no se esperan toxicidades clínicamente significativas (p. mucositis, esofagitis)
• Pacientes que se han sometido a una cirugía mayor y no se han recuperado antes de la inscripción en el estudio
• Pacientes que tienen una hipersensibilidad grave previa conocida a los productos en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones.
• Pacientes con toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0 grado > 1). Sin embargo, son aceptables la alopecia y la neuropatía sensorial de grado =< 2, u otros eventos adversos de grado =< 2 que no constituyan un riesgo para la seguridad, según el criterio del investigador.

• Todos los participantes deben someterse a pruebas de detección del virus de la hepatitis B (VHB) y del virus de la hepatitis C (VHC) hasta 28 días antes del inicio de la intervención del estudio, utilizando el panel de laboratorio rutinario del virus de la hepatitis.

  • Los participantes positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) serán elegibles si son negativos para el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB; los participantes positivos para anti-VHC serán elegibles si son negativos para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC
• Pacientes que han recibido radioterapia de haz externo (EBRT) hasta > 50 % de la reserva corporal total de compromiso activo de la masa de la médula ósea. Esto puede ser difícil de cuantificar y se dejará a discreción del médico.
• Prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de citomegalovirus (CMV) positiva al inicio

• Pacientes mujeres embarazadas; pacientes femeninas lactantes; pacientes masculinos fértiles; y pacientes mujeres en edad fértil que no deseen o no puedan usar 2 métodos anticonceptivos durante la duración del estudio y durante al menos 120 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio para pacientes mujeres o 120 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio para pacientes masculinos, lo que sea más tarde para el paciente individual. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos son aquellos que, solos o en combinación, dan como resultado una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usan de manera constante y correcta. Estos métodos incluyen:

  • Se permite el uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales orales, insertados, inyectados o implantados, siempre que la paciente continúe con el mismo tratamiento durante todo el estudio y haya estado usando ese anticonceptivo hormonal durante un período de tiempo adecuado para garantizar la eficacia.
  • Dispositivo intrauterino (DIU) que contiene cobre colocado correctamente
  • Condón masculino o condón femenino usado con espermicida (es decir, espuma, gel, película, crema o supositorio)
  • Esterilización masculina con ausencia debidamente confirmada de espermatozoides en el eyaculado posvasectomía
  • Ligadura de trompas bilateral u ooforectomía bilateral